[發(fā)明專利]一種制備羅匹尼羅中間體方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210047106.8
• 申請(qǐng)日: 2012-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102584676A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈仕群
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽現(xiàn)代天然生物有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D209/34
• 分類(lèi)號(hào): C07D209/34
• 代理公司: 安徽合肥華信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明涉及到一種制備羅匹尼羅中間體方法，屬于精細(xì)化工和化學(xué)制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

?鹽酸羅匹尼羅用于治療中度到重度的多動(dòng)腿綜合癥（Restless?Legs?Syndrome，RLS)。鹽酸羅匹尼羅除治療多動(dòng)腿綜合癥外FDA還曾批準(zhǔn)此該治療帕金森氏癥。?該藥品是由英國(guó)Smit?K?Line-Beecham研制，與1996年在英國(guó)上市，隨后相繼在法國(guó)，瑞士等國(guó)家上市。目前在國(guó)內(nèi)具有良好的市場(chǎng)。在以前的一些專利中，制備羅匹尼羅中間體用到一些昂貴且危險(xiǎn)的試劑，如雷尼鎳和鈀碳等，如WO9415918，EP0300614，或用到非常試劑MeSCH2CO2Me（WO9415918），都存在一定的局限性和危險(xiǎn)性。本發(fā)明從簡(jiǎn)單的化學(xué)中間體開(kāi)始，通過(guò)四個(gè)步驟，獲取制備羅匹尼羅的重要中間體，該法避免了一些專利中使用的溴素，雷尼鎳，鈀碳等對(duì)環(huán)境污染較大，且價(jià)格昂貴的試劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種方法簡(jiǎn)單，收率高，成本較低的一種制備羅匹尼羅中間體的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種制備羅匹尼羅中間體方法，其特征在于：以異苯并二氫吡喃（1）為起始原料加入不同的反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑，經(jīng)四步轉(zhuǎn)化，從（1）轉(zhuǎn)化到2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯（2），再由（2）轉(zhuǎn)化到2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯（3），由（3）轉(zhuǎn)化到2-(2-苯甲酰氧乙基)-β—硝基苯乙烯（4），最后由（4）轉(zhuǎn)化到目標(biāo)產(chǎn)物羅匹尼羅中間體4-(2’-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1,3-二氫-2H吲哚-2-酮（5），反應(yīng)轉(zhuǎn)化過(guò)程為：

具體操作步驟如下：

A、中間體（2）2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯的制備?

a、將起始原料異苯并二氫吡喃溶解到部分溶劑中，完全溶解后，在常壓下蒸餾去除水分?；

b、將反應(yīng)試劑苯甲酰氯、剩下的溶劑、催化劑置于三口燒瓶中，攪拌加熱；

c、當(dāng)溫度達(dá)到40-50℃時(shí)，將步驟（a）混合好的溶液滴加其中，0.8-1.2小時(shí)滴加完畢，在溫度35-65℃條件下，保溫反應(yīng)2-2.5小時(shí)，再冷卻至室溫，其中，所述溶劑的用量為異苯并二氫吡喃的1.5-2倍，苯甲酰氯的用量為異苯并二氫吡喃的0.95-1倍，催化劑用量為異苯并二氫吡喃的0.09-1.1倍；

d、將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到三口燒瓶中，洗滌有機(jī)層中至堿性，再加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，收集濾液；

e、將收集的濾液濃縮干燥，得到油狀物，即為中間體（2）?2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯，備用；

?B、中間體（3）2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯的制備

a、將步驟A制備的中間體（2）2-氯甲基苯乙基苯甲酸酯加入到異丙醇中溶解，再加入縮合劑六次亞甲基四胺，加熱至85℃回流2-2.5小時(shí)，再加50%乙酸溶液，攪拌后蒸餾，收集餾分,?六次亞甲基四胺的用量為中間體（2）的質(zhì)量0.5-0.6倍，50%乙酸溶液用量為中間體（2）的質(zhì)量0.05-0.1倍；

b、當(dāng)收集的餾分冷卻至室溫時(shí)，用二氯甲烷萃取2-3次，收集并合并有機(jī)相，再用純化水洗滌2-3次，收集并合并有機(jī)相，最后用碳酸氫鈉溶液洗滌，分離出有機(jī)相；

c、在分離出的有機(jī)相中加入偏重亞硫酸鈉和水，快速攪拌5小時(shí)以上,產(chǎn)生白色固體，抽濾，收集濾餅；

d、將收集的濾餅用二氯甲烷洗滌，抽干后，再將濾餅溶解到水中，同時(shí)向水中加入二氯甲烷、碳酸鈉，充分?jǐn)嚢瑁o置分層，分離出有機(jī)層，其中，二氯甲烷與水的體積比為?3：10，碳酸鈉與水的質(zhì)量體積比g/ml=(32-36):1000；

e、用硫酸鈉干燥有機(jī)層，抽濾，收集并濃縮濾液，得到中間體（3）?2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯,備用；

C、制備中間體（4）?

將上述制備的中間體(3)加入到無(wú)水乙醇中，室溫下攪拌，依次加入硝基甲烷，乙酸，正丁胺，攪拌12小時(shí)，加入少許晶種，有固體析出，在冷凍的條件下攪拌1小時(shí)，抽濾，得到黃色固體，即為中間體（4），備用,?其中，硝基甲烷的量為中間體(3)?的0.2-1.1倍，乙酸的用量為中間體(3)的量的0.05-0.1倍,中間體（3）與無(wú)水乙醇的混合質(zhì)量體積比g/ml為（36-37）：75，硝基甲烷、乙酸和正丁胺的體積比為（10.2-10.5）:（3.5-4.0）：10；

D、制備中間體（5）：