[發明專利]一種齊墩果酸衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210045425.5
• 申請日: 2012-02-27
• 公開（公告）號: CN102532246A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 申有青;史得發;唐建斌;隋梅花
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及齊墩果酸衍生物及其制備領域，具體涉及一種齊墩果酸衍生物及其制備方法和在制備治療腫瘤的抗癌藥物中的應用。

背景技術

齊墩果酸(OA)，異名土當歸酸，英文名Oleanic?acid，化學名3β-hydroxy-olea-12-en-28-oic?acid，分子量456.71，CAS號為508-02-1，結構式如下：

齊墩果酸是一種五環三萜類化合物，廣泛分布于自然界，如在青葉膽全草、女貞果實等植物中以游離的形式存在或與糖結合成甙的形式存在，具有消炎、增強免疫、降糖、抑制血小板降集等多方面的臨床藥理作用，是治療急性黃疸膽型肝炎和慢性病毒性肝炎比較理想的藥物，且毒性低副作用少。

研究表明齊墩果酸對多種腫瘤細胞株具有不同的抑制作用，但一般對腫瘤細胞抑制相對較弱，并且，對正常細胞毒性也相對較大，存在著技術問題。現有技術中，采取對齊墩果酸改性生成齊墩果酸衍生物的技術手段來提高抗腫瘤活性和降低對正常細胞的毒性。研究證明，對齊墩果酸進行改性的一些衍生物能夠抑制腫瘤細胞株生長。

Huang等人(Anti-tumor?activity?of?a?3-oxo?derivative?of?oleanolic?acid，Cancer?Letters?233(2006)289-296)研究表明將齊墩果酸3位上的羥基氧化成酮基后成為3-氧代齊墩果酸，抗腫瘤活性得到了明顯的提高，細胞實驗表明3-氧代齊墩果酸對多種細胞都有較強的抑制活性；體內實驗表明該種齊墩果酸的衍生物能夠選擇性地抑制黑色素瘤的生長，并對正常的細胞毒性很小。

Chen等人(Design，Synthesis，and?Antihepatocellular?Carcinoma?Activity?of?Nitric?Oxide?Releasing?Derivatives?of?Oleanolic?Acid，J.Med.Chem.2008，51，4834-4838)設計、合成一氧化氮供體型的噁二唑齊墩果酸衍生物，體外肝癌細胞的抑制實驗表明其中的兩種衍生物表現出很高的抑制活性。

近年來對齊墩果酸的天然衍生物的研究表明，許多的齊墩果酸的天然衍生物有著很強的抗腫瘤活性。Kim等人(Cytotoxic?Triterpenes?from?sterm?Bark?of?physocarpus?intermedius，Planta?Med.66(2000)485-486)發現齊墩果酸的天然衍生物3-咖啡酸酯對肺癌A549細胞的ED₅₀為1.6μg/ml與臨床常用抗癌藥物順鉑的抗癌活性相當。Xiao等人(A?Cytotoxic?Triterpene?Saponin?from?the?Root?Bark?of?Aralia?dasyphylla，J.Nat.Prod.1999，62，1030-1032)從中藥五加科楤木屬植物楤木中發現一中齊墩果酸皂苷類衍生物，并通過細胞實驗發現，該種衍生物對人類KB腫瘤細胞和Hela-S₃腫瘤細胞的IC₅₀值分別為1.2μg/ml和0.02μg/ml。

現有的人工合成的齊墩果酸衍生物，結構復雜，反應流程繁瑣，其中，有些齊墩果酸衍生物破壞了齊墩果酸的原有結構，并且這類衍生物在抗癌活性上沒有顯著地提高。相對于人工合成的齊墩果酸衍生物，天然齊墩果酸衍生物有著較好的抗癌活性，癌細胞半致死量濃度低，但是這類衍生物結構復雜，人工合成比較難，從天然植物提取復雜，很難實現量產。

發明內容

本發明提供了一種齊墩果酸衍生物，能夠提高抗腫瘤活性。

本發明還提供了一種齊墩果酸衍生物的制備方法，該方法簡單易行、反應條件溫和、副產物少。

一種齊墩果酸衍生物，由齊墩果酸至少和短鏈胺共價結合而成，所述的短鏈胺的分子量為20～200。

為了取得更好的發明效果，對本發明進行進一步的優選：

所述的齊墩果酸28位上的羧基和短鏈胺上的氨基通過酰胺鍵鍵合。

所述的短鏈胺為n＝0～3的整數，具體可以選擇乙二胺、二乙烯三胺等。

本發明齊墩果酸衍生物通過齊墩果酸上引入短鏈胺來提高齊墩果酸的抗腫瘤活性，能夠抑制腫瘤細胞株生長。