[發明專利]一種合成手性二氫-6H-吲哚并[2,1-c][1,4]-苯并二氮雜卓的方法

無效

• 申請號: 201210044603.2
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN103288828A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 周永貴;高凱;余長斌;時磊
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及一種應用銥的均相體系高度對映選擇性催化氫化吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓合成手性二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓的方法，具體地說是一種銥催化不對稱氫化合成手性二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓的方法。?

背景技術

吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓是一類具有廣泛的生理和藥理活性的七元雜環化合物。它是一類重要的藥物中間體，可用于合成血清素-2-受體的拮抗劑，也可以用于開發臨床上抗精神錯亂的藥物。多年來對這類化合物的結構和生物活性研究引起了藥學界的重視(文獻1：(a)Insel，T.R.；Young，L.J.Nat.Rev.Neurosci.2001，2，129.(b)Frantz，M.-C.；Rodrigo，J.；Boundier，L.；Durroux，T.；Mouillac，B.；Hibert，M.J.Med.Chem.2010，53，1546.(c)Albright，J.D.；Reich，M.F.；Santos，E.G.D.；Dusza，J.P.；Sum，F.-W.；Venkatesan，A.M.；Coupet，J.；Chan，P.S.；Ru，X.；Mazandarani，H.；Bailey，T.J.Med.Chem.1998，41，2442.)。?

盡管吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓衍生物強大的生物活性，然而對于這類的化合物的合成方法研究的較少。特別是對于光學活性的二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓的合成研究卻鮮有文獻報道。為了更好地揭示這類化合物的生物活性，獲得光學純的七元環二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓衍生物將具有重要意義。?

不對稱氫化具有催化劑的活性高、反應速度快、產物的分離方便、?原子經濟等優點，目前已有許多手性催化氫化體系在工業上獲得了應用(文獻2：(a)Tang，W.；Zhang，X.Chem.Rev.2003，103，3029.(b)Fleury-Brégeot，N.；de?la?Fuente，V.；Castillón，S.；Claver，C.ChemCatChem，2010，2，1346.(c)Xie，J.-H.；Zhu，S.-F.；Zhou，Q.-L.Chem.Rev.2011，111，1713.(d)Zhou，Y.-G.Acc.Chem.Res.2007，40，1357.)。由于環狀亞胺的不對稱氫化能夠得到手性胺，因此，這里我們嘗試采用不對稱催化氫化七元環亞胺吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓的方法來合成手性二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓。?

發明內容

本發明的目的是提供一種應用銥催化的均相體系高度對映選擇性催化氫化吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓合成手性二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓的方法。本發明操作簡便實用，對映選擇性好，產率高，且反應具有原子經濟性，環境友好等優點。?

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：?

一種銥催化不對稱氫化合成手性二氫-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜卓的方法，反應式和條件如下，?

式中：?

溫度：0-50℃；?

溶劑：苯、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種；?

氫氣壓力：13-50個大氣壓；?

時間：20-24小時；?

催化劑為(1，5-環辛二烯)氯化銥二聚體和雙膦配體的配合物；?

所述R¹為C1-C20的烷基基團、芐基、或環中含有N、O、S的5元或6元雜環基團和芳基基團中的一種取代基；?

所述R²為H、C1-C20的烷基基團以及F、Cl、Br、甲氧基中的一種取代基；?

所述R³為H、C1-C20的烷基基團以及F、Cl、Br、三氟甲基中的一種取代基；?

所述R⁴為H、C1-C20的烷基基團以及F、Cl、Br、三氟甲基中的一種取代基或二種取代基或三種取代基或四種取代基。?