[發明專利]貝殼杉烷型二萜衍生物及其藥物組合物和其在醫藥中的用途

有效

• 申請號: 201210044133.X
• 申請日: 2012-02-25
• 公開（公告）號: CN102603519A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 趙勤實;冷穎;鄧旭;李明明;趙昱;沈瑜;何雋
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07C61/35
• 分類號: C07C61/35;C07C329/16;C07C69/16;C07C275/28;C07C275/30;C07C62/38;C07C62/32;C07C235/40;C07C247/14;C07C323/30;C07F9/12;A61K31/19;A61K31/265
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

技術領域：

本發明屬于藥物化合物和藥物技術領域，具體涉及一類貝殼杉烷型二萜衍生物，該類化合物為活性成分的藥物組合物，其制備方法以及該類化合物和其藥物組合物在制備1型11-β-羥化類固醇脫氫酶(11β-HSD1)選擇性抑制劑中和抗糖尿病及相關代謝性(高血壓、肥胖、老年癡呆等)疾病的藥物中的應用。

背景技術：

糖尿病及糖皮質激素相關的代謝性疾病(包括肥胖，血脂代謝障礙，高血壓及心血管并發癥等)已成為困擾現代人的主要健康問題(Rosenstock，J.et.DiabetesCare?2010，33，1516)。據世界衛生組織(WHO)不完全統計顯示，全球約有16億人體重超重，其中有4億人表現出臨床的糖尿病癥狀(Wamil，M.et.DrugDiscovery?Today?2007，12，504)，且情況還在進一步惡化之中。因此，嚴峻的形勢賦予了醫藥工作者責無旁貸的使命——尋找新型高效低副作用的糖尿病質激素是一類重要的甾體激素。它參與調節一些與脅迫相關的生理過程，如糖異生，炎癥反應、腦功能、免疫應答等。人體內有兩種形式的糖皮質激素，即：活性形式的氫化可的松和非活性形式的可的松。

11β-羥化類固醇脫氫酶(11β-HSD)在糖皮質激素水平調節中扮演的關鍵角色。自1988年11β-HSD被發現以來(Lakshmi，V.et.Endocrinology?1988，123，2390.)，研究人員對11β-HSD的研究熱情經久不衰，對11β-HSD認識也越來越深入。生物體內有兩種亞型的11β-羥化類固醇脫氫酶，11β-羥化類固醇脫氫酶1型酶(11β-HSD1)和2型酶(11β-HSD2)。11β-HSD1和11β-HSD2都是以煙酰胺腺嘌呤(NADPH)為輔酶因子，且均位于細胞內質網膜上，它們共同參與調節生物體內活性糖皮質激素和非活性糖皮質激素的水平。11β-HSD1具有氧化和還原的雙重催化作用，廣泛分布于糖皮質激素的靶器官，是一個具有組織特異性的糖皮質激素調節劑(Tomlinson，J.W.et.Endocr.Rev.2004，25，831.)。現在一般認為，11β-HSD1在細胞完整情況下(體內)主要為還原酶，在輔酶NADPH的存在下，將人體內的靶標部位將非活性的可的松再生為活性的氫化可的松——以肝臟、脂肪組織及腦組織中表現最為明顯，從而在局部組織放大了糖皮質激素受體的活化作用(Tomlinson，J.W.et.Drug?Discovery?Today：Therapeutic?Strategies2005，2，93)。而11β-HSD2主要表現為氧化酶，催化上述逆反應(Staab，C.A.et.J.Steroid?Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)，主要在腎，大腸和唾液中表達。正常情況下人體內，一般只有5％的氫化可的松游離于血漿。絕大部分的氫化可的松與高親和球蛋白或低親和白蛋白結合，一旦受到環境脅迫，其含量迅速上升達到mM級(Stewart，P.M.et.Vitam.Horm.1999，57，249)?；钚蕴瞧べ|激素自由擴散到血漿后，與血漿內的糖皮質激素(某些組織為鹽皮質激素)受體結合形成復合物，復合物被轉運至細胞核內，直接或與其它轉錄因子相互作用共同調控基因表達(Staab，C.A.et.J.Steroid?Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)(圖1)。