[發明專利]使用抗IL-1α抗體治療癌癥

在審

• 申請號: 201210043900.5
• 申請日: 2007-05-22
• 公開（公告）號: CN102580086A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: J·賽瑪德
• 申請（專利權）人: 埃克斯生物科技公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

本申請是分案申請，原申請的申請日為2007年5月22日、申請號為200780023111.2(PCT/IB2007/001320)、發明名稱為“使用抗IL-1α抗體治療癌癥”。

本申請要求2006年5月22日提交的共同未決臨時申請序列號60/802,166的權益，并通過引用將其引入。

背景技術

癌癥通常通過侵入鄰近組織結構，破壞關鍵器官的生理學來進行殺傷。已發現轉移過程與原發性腫瘤病變(primary?tumor?lesions)的去分化并發。腫瘤去分化的必然結果是腫瘤異質性(tumor?heterogeneity)。去分化、異質性和轉移三聯征(triad)導致了致命的混合(a?deadly?mix)。一旦癌癥變為轉移性的并且是異質性的，完全抗腫瘤治療的可能性就極小了。長期存在的希望是識別出轉移性腫瘤的一些共同要素(common?element)，在甚至最異質性腫瘤的生長(贅疣，outgrowth)和去分化過程中保持的關鍵特征，這個特征對轉移過程是固有的，以至于它幾乎存在于不論來源或趨向性的所有腫瘤細胞中。隨著這種關鍵要素的識別，治療晚期播散性疾病的想法可具有現實基礎。

附圖簡述

圖1。該圖顯示了用抗IL-1α抗體治療后，具有人腫瘤異種移植物的裸鼠的腫瘤反應。用小鼠抗人抗IL-1α單克隆抗體(_ma_hIL-1α)或倉鼠抗小鼠IL-1α單克隆抗體(_ha_mIL-1α)或二者(_ma_hIL-1α+_ha_mIL-1α)治療小鼠。從異種移植當天(第1天腫瘤)或轉移性疾病建立(建立的腫瘤)之后，開始給小鼠5mg/kg劑量的每種抗體，每周兩次。當攜帶相當大的腫瘤負荷并處于明顯不適時，小鼠被處死。圖1A，前列腺腫瘤，第1天；圖1B，乳腺腫瘤，第1天；圖1C，建立的前列腺腫瘤；圖1D，建立的乳腺腫瘤。

圖2。三次皮下注射在明礬中的IL-1α-PPD偶聯物后，第56天在C57BL/6小鼠中抗IL-1α自身抗體的形成(◆)。對照小鼠僅用在明礬中的PPD免疫(■)。

圖3。抗體依賴性補體介導的EL-4細胞殺傷。EL-4細胞與連續稀釋的小鼠抗小鼠IL-1α多克隆抗血清一起溫育。死亡細胞與活細胞的比例與血清濃度成比例。人抗小鼠IL-1α單克隆抗體被用作陽性對照。與未用過鼠血清溫育或僅與培養基溫育作為兩個陰性對照。

發明詳述

用抗體靶向IL-1α可用作癌癥治療。特別地是，抗IL-1α抗體能夠通過中斷腫瘤來源的IL-1α在腫瘤轉移中所發揮的生理作用來抑制腫瘤轉移潛能。此外，因為IL-1α由腫瘤表達，所以靶向IL-1α的抗體可通過抗體介導的細胞毒性(通常稱為ADCC，antibody?directed?cellular?cytotoxicity)導致直接的腫瘤細胞毒性。

白細胞介素-1α(IL-1α)可成為癌癥治療的靶是非常意外的。要理解這一點需要簡要地回顧所謂白細胞介素-1體系的歷史。IL-1體系包括IL-1α、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-1ra)和白細胞介素-1受體1(IL-1R1)。發現IL-1α和IL-1β之后的近三十年以來，在區分這兩種基因產物不同的生物功能方面進展很小。無法闡明這兩個細胞因子獨立的生物學功能，這一點被科學文獻中通常只提到白細胞介素-1所表明，幾十年來白細胞介素-1一直為統稱IL-1α和/或IL-1β的術語。無法區分這兩種細胞因子這一間題是既獨特又罕見的，這是考慮到IL-1α和IL-1β之間相當明顯的區別：它們不共有顯著的蛋白序列同源性；它們處在不同的轉錄調節下，造成表達的時空分離；它們是通過單獨的和各自的復雜翻譯后加工機器而被獨立調節；它們受到獨特且獨立的翻譯后修飾；而且它們具有不同的組織分布，并針對不同的刺激上調。此外，IL-1α是通過脂尾(lipid?tail)進行膜錨定的，而且具有凝集素樣結合活性，而IL-1β是分泌蛋白。