[發明專利]一種聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液

有效

• 申請號: 201210043687.8
• 申請日: 2012-02-23
• 公開（公告）號: CN102526758A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 周敏毅;劉金毅;程永慶
• 申請（專利權）人: 北京三元基因工程有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K38/21;A61K9/08
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技術領域

本發明一般的涉及聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液，特別的涉及巰基聚乙二醇修飾劑修飾干擾素后所得的聚乙二醇化干擾素的穩定的水溶液。

背景技術

水溶液型劑型是蛋白質類藥物最常見的劑型，例如注射液、滴眼劑、噴霧劑等。但由于蛋白質在水溶液中很不穩定，容易被化學或生物降解或改變構型構象，從而造成生物活性降低或喪失，因此，蛋白質的水溶液劑型為了貯存與運輸的方便經常需要進行凍干處理，在使用時再用生理鹽水溶解成水溶液狀態。但凍干后的蛋白質水溶液在使用時再溶解一方面會延長患者用藥時間，另一方面會帶來因溶解不完全、溶劑生理鹽水用量不準、吸取注射溶解液不準等帶來的給藥劑量準確性與安全性問題。因此，在臨床上更愿意直接使用水溶液狀態的蛋白質類藥物的水溶液型劑型，而不愿意使用凍干粉末狀態的蛋白質類藥物的水溶液型劑型。

聚乙二醇長效技術的出現使聚乙二醇化蛋白質的穩定性較未化學修飾蛋白質有了很大的提高，在一定程度上使將蛋白質類藥物制備成水溶液狀態的水溶液型劑型更加容易。但聚乙二醇長效技術并不能從根本上解決蛋白質在水溶液中不穩定的問題，因此還需要優化配方以制備真正穩定的可以水溶液狀態貯存與運輸的蛋白質類藥物的水溶液型劑型。

為了使蛋白質在水溶液中穩定，一方面水溶液需要有適宜的pH，另一方面水溶液中還需要添加蛋白質活性保護劑、促溶劑、防腐劑等物質，其中蛋白質活性保護劑與促溶劑一般是必需的。常用的蛋白質活性保護劑包括但不局限于各種氨基酸、白蛋白和多元醇類物質，例如精氨酸、賴氨酸、白蛋白、甘露醇、海藻糖、右旋糖酐，但最常使用的是白蛋白，因為它對蛋白質的活性保護作用一般最好，且往往還對蛋白質有其他多種保護作用。常用的促溶劑是吐溫等表面活性劑類物質，其中最常使用的是吐溫-80。

但鑒于白蛋白在近年來價格越來越高，臨床供需矛盾突出，而提取自人體血液的白蛋白潛在的污染病毒類物質的可能又會增加注射添加有白蛋白的藥物的安全性風險，且白蛋白還會影響蛋白質藥物成品的多種檢測，因此在蛋白質藥物制劑中不用或少用白蛋白已經成為了近年來蛋白質藥物劑型領域研究與應用的重點與難點問題。此外，吐溫類表面活性劑物質的潛在安全性風險還沒有得到完全評估，進口的吐溫類物質按生產廠家說明往往不能用于臨床醫用配制品中，而國產的吐溫類物質的質量標準又往往達不到醫用級別，因此，在蛋白質藥物劑型中還應該慎用吐溫等表面活性劑類物質作為促溶劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液，該水溶液中含有比常規用量少的吐溫-80，不含有白蛋白，以解決以水溶液狀態存在的蛋白質類藥物水溶液型劑型不易制備、貯存與運輸，制備時需要添加高濃度吐溫等表面活性劑類物質與白蛋白的技術問題。

為實現此目的，在基礎的實施方案中，本發明提供一種聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液，其不含白蛋白但含有：1)治療有效量的聚乙二醇化干擾素；2)2-200mmol/L的醋酸-醋酸鈉，pH5.5-6.0緩沖溶液；3)萬分之一至萬分之五濃度(v/v)的吐溫-80；4)0.4-0.8％(m/v)的NaCl。

在一種優選的實施方案中，本發明提供一種聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液，其不含白蛋白但含有：1)10-1000μg/ml的聚乙二醇化干擾素；2)2-200mmol/L的醋酸-醋酸鈉，pH5.5-6.0緩沖溶液；3)萬分之一至萬分之五濃度(v/v)的吐溫-80；4)0.4-0.8％(m/v)的NaCl。

在一種優選的實施方案中，本發明提供一種聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液，其不含白蛋白但含有：1)10-1000μg/ml的聚乙二醇化干擾素；2)2-200mmol/L的醋酸-醋酸鈉，pH5.5-6.0緩沖溶液；3)萬分之三至萬分之五濃度(v/v)的吐溫-80；4)0.4-0.8％(m/v)的NaCl。

在一種優選的實施方案中，本發明的聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液中所述的聚乙二醇化干擾素為巰基聚乙二醇修飾劑與有游離巰基的干擾素連接得到。

在一種更加優選的實施方案中，本發明的聚乙二醇化干擾素穩定的水溶液中所述的聚乙二醇化干擾素由分子量20KDa的單鏈巰基聚乙二醇修飾劑與SEQ?ID?No.1所示氨基酸序列的干擾素連接得到。