[發(fā)明專利]抗腫瘤的氮雜苯并[f]薁衍生物其制備方法及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210043316.X
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN102603743A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳希罕;符立梧;張冬梅;陳權(quán);王玉蓉
• 申請（專利權(quán)）人: 南京天易生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/551;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類氮雜苯并[f]薁衍生物(I)及其抗腫瘤作用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人們的健康，據(jù)WTO統(tǒng)計(jì)，在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者高達(dá)690萬人，新發(fā)病例為870萬例，且此數(shù)字還在逐年增加。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性和意義重大的領(lǐng)域。近年來，隨著生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。因此，如今的抗腫瘤藥物的研發(fā)焦點(diǎn)已從傳統(tǒng)的選擇性低、毒性大的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到針對一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一類氮雜苯并[f]薁衍生物，藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的抗腫瘤作用。

本發(fā)明的氮雜苯并[f]薁衍生物的結(jié)構(gòu)式(I)如下：

其中R¹代表C1～C6的烴基，R²代表鹵素。

R¹優(yōu)選代表甲基或乙基。

R²優(yōu)選代表氯或氟。

更優(yōu)選的化合物如下：

化合物I-2命名為：9-(2-氯苯基)-6-乙基-1-甲基-2，4-二氫-2，3，4，7，10-五氮雜-苯并[f]薁。

本發(fā)明化合物(I)可以和藥學(xué)上可接受的酸結(jié)合成鹽。藥學(xué)上可以接受的鹽可以用有機(jī)或無機(jī)酸形式。例如可以由鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、富馬酸、枸櫞酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或酒石酸以及類似的已知可以接受的酸形成鹽。

本發(fā)明的化合物(I)可用下列方法制備：

其中R¹、R²的定義同前。

本發(fā)明所述的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。

本發(fā)明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。

本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0.01mg～1000mg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。

藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物均具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，其IC₅₀值在0.03-12.6μM之間。因此本發(fā)明化合物可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。下面是本發(fā)明部分化合物的藥效學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果。化合物I-1和I-3的結(jié)構(gòu)式見實(shí)施例。

一、采用MTT法評價(jià)化合物I-1、I-2和I-3對多株人腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用

方法：處于生長對數(shù)期的細(xì)胞(人胃腺癌細(xì)胞株SGC-7901、MGC-803、人口腔表皮樣癌細(xì)胞株KB、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549、人乳腺管癌細(xì)胞株BT-549、人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29、人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株U-87MG以及人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721)以1.5×10⁴濃度種于96孔板中。細(xì)胞培養(yǎng)24h貼壁后吸去原來的培養(yǎng)基。試驗(yàn)分為空白對照組、藥物處理組。空白組更換含10％胎牛血清的1640培養(yǎng)基；藥物處理組更換含濃度為100μM，50μM，10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM，0.0001μM和0.00001μM待測化合物I-1、I-2和I-3的培養(yǎng)基。培養(yǎng)96h后，加入濃度5mg/mL的MTT，繼續(xù)放于CO₂培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h，然后沿著培養(yǎng)液上部吸去100μL上清，加入100μL?DMSO，暗處放置10min，利用酶標(biāo)儀(Sunrise公司產(chǎn)品)測定吸光值(波長570nm)，并根據(jù)吸光值計(jì)算細(xì)胞存活情況，每個(gè)處理設(shè)6個(gè)重復(fù)孔。細(xì)胞存活率(％)＝ΔOD_藥物處理/ΔOD_空白對照×100。

結(jié)果：三種化合物對多種人腫瘤細(xì)胞株的生長均具有一定的抑制作用，其中化合物I-1和I-2具有十分顯著的抑制作用。采用sigmaplot?10.0軟件分別計(jì)算三種化合物抑制多種人腫瘤細(xì)胞株細(xì)胞生長的IC₅₀值(見表1)

表1三種化合物對多種人腫瘤細(xì)胞株的IC₅₀值