[發明專利]抗腫瘤的氮雜苯并[f]薁衍生物其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201210043316.X
• 申請日: 2012-02-24
• 公開（公告）號: CN102603743A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 吳希罕;符立梧;張冬梅;陳權;王玉蓉
• 申請（專利權）人: 南京天易生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/551;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類氮雜苯并[f]薁衍生物(I)及其抗腫瘤作用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重危害人們的健康，據WTO統計，在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者高達690萬人，新發病例為870萬例，且此數字還在逐年增加。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發已是當今生命科學中極富挑戰性和意義重大的領域。近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。因此，如今的抗腫瘤藥物的研發焦點已從傳統的選擇性低、毒性大的細胞毒類藥物轉移到針對一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物靶點，發現選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明公開了一類氮雜苯并[f]薁衍生物，藥理試驗證明，本發明的化合物具有優異的抗腫瘤作用。

本發明的氮雜苯并[f]薁衍生物的結構式(I)如下：

其中R¹代表C1～C6的烴基，R²代表鹵素。

R¹優選代表甲基或乙基。

R²優選代表氯或氟。

更優選的化合物如下：

化合物I-2命名為：9-(2-氯苯基)-6-乙基-1-甲基-2，4-二氫-2，3，4，7，10-五氮雜-苯并[f]薁。

本發明化合物(I)可以和藥學上可接受的酸結合成鹽。藥學上可以接受的鹽可以用有機或無機酸形式。例如可以由鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、富馬酸、枸櫞酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或酒石酸以及類似的已知可以接受的酸形成鹽。

本發明的化合物(I)可用下列方法制備：

其中R¹、R²的定義同前。

本發明所述的化合物可以添加藥學上可接受的載體制成常見的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。

本發明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。

本發明的化合物臨床所用劑量為0.01mg～1000mg/天，也可根據病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。

藥理試驗證明，本發明的化合物均具有優異的抗腫瘤活性，其IC₅₀值在0.03-12.6μM之間。因此本發明化合物可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。下面是本發明部分化合物的藥效學試驗及結果。化合物I-1和I-3的結構式見實施例。

一、采用MTT法評價化合物I-1、I-2和I-3對多株人腫瘤細胞的生長抑制作用

方法：處于生長對數期的細胞(人胃腺癌細胞株SGC-7901、MGC-803、人口腔表皮樣癌細胞株KB、人非小細胞肺癌細胞株A549、人乳腺管癌細胞株BT-549、人前列腺癌細胞株PC-3、人結腸癌細胞株HT-29、人腦星形膠質母細胞瘤細胞株U-87MG以及人肝癌細胞株SMMC-7721)以1.5×10⁴濃度種于96孔板中。細胞培養24h貼壁后吸去原來的培養基。試驗分為空白對照組、藥物處理組。空白組更換含10％胎牛血清的1640培養基；藥物處理組更換含濃度為100μM，50μM，10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM，0.0001μM和0.00001μM待測化合物I-1、I-2和I-3的培養基。培養96h后，加入濃度5mg/mL的MTT，繼續放于CO₂培養箱培養4h，然后沿著培養液上部吸去100μL上清，加入100μL?DMSO，暗處放置10min，利用酶標儀(Sunrise公司產品)測定吸光值(波長570nm)，并根據吸光值計算細胞存活情況，每個處理設6個重復孔。細胞存活率(％)＝ΔOD_藥物處理/ΔOD_空白對照×100。

結果：三種化合物對多種人腫瘤細胞株的生長均具有一定的抑制作用，其中化合物I-1和I-2具有十分顯著的抑制作用。采用sigmaplot?10.0軟件分別計算三種化合物抑制多種人腫瘤細胞株細胞生長的IC₅₀值(見表1)

表1三種化合物對多種人腫瘤細胞株的IC₅₀值