[發明專利]鹽酸吉西他濱凍干粉針劑

無效

• 申請號: 201210041888.4
• 申請日: 2012-02-23
• 公開（公告）號: CN102579371A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 宋陽;張春紅
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7068;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑及其制備方法，及其在制備治療中晚期非小細胞肺癌和胰腺癌等藥物中的用途。

背景技術

原發性支氣管肺癌為目前全球最常見的惡性腫瘤之一，在發達國家和發展中國家的發達地區肺癌已居惡性腫瘤之首；從近年來的資料看，肺癌是歐美等工業發達國家死亡率最高的惡性腫瘤，其中幾乎80％以上的肺癌是非小細胞肺癌。已經有資料表明，我國的上海、北京等大中城市的肺癌發病率已居各種惡性腫瘤之首。

腫瘤國際協作研究會已經把患者行為狀態、病期和體重作為明確的預后因素。特定的預后因素可以預測非小細胞肺癌患者的生存率，有利的預后因素包括診斷時為早期，行為狀態良好，無顯著體重下降，以及女性。年齡和組織學亞型對預后的影響很小。

鹽酸吉西他濱是細胞周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞。其在細胞內經過核苷激酶轉化成具有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA的合成和修復所必需的脫氧核苷酸的量，尤其是dCTP。dFdCTP能與dCTP競爭結合進入DNA，引起掩蔽鏈終止，DNA斷裂，細胞凋亡。鹽酸吉西他濱單藥治療非小細胞肺癌有效率為12％～45％，和順鉑聯合應用有效率為39.8％～71.5t％。

由于鹽酸吉西他濱穩定性較差，易降解，產生可能引發毒副作用的雜質。現有公知技術也沒有改善以上缺陷的建議。

CN200910032906教導了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，提高鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的穩定性，使其在制備、運輸和貯存過程中的穩定性更好，臨床使用時配伍溶液可以較長時間放置，使臨床使用變得方便，同時也大大減小了因雜質(有關物質)增加給患者用藥安全帶來的隱患。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，其包含鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉，其中三者的含量比例為1∶(1～3)∶0.15，優選1∶2.5∶0.15。

本發明的另一目的在于提供一種制備上述鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的方法，該方法包括溶解、定容、裝瓶和凍干。

本發明的另一目的在于提供上述鹽酸吉西他濱凍干粉針劑在制備治療中晚期非小細胞肺癌和胰腺癌等藥物中的用途。

在CN200910032906的基礎上，本發明對處方開展了進一步的研究篩選，最終篩選出一種新的鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，極大地提高鹽酸吉西他濱凍干粉針劑的穩定性，使其在制備、運輸和貯存過程中的穩定性更好，臨床使用時配伍溶液可以較長時間放置，使臨床使用變得方便，同時也大大減小了因雜質增加給患者用藥安全帶來的隱患。

具體實施方式

為了詳盡具體的說明本發明，特提供以下實施例，但不意味著對本發明的任何限制。

實施例1

處方

鹽酸吉西他濱228g

甘露醇570g

醋酸鈉34.2g

注射用水加至6000ml

共制成1000瓶

稱取甘露醇與醋酸鈉，加80％量注射用水，溶解并攪拌均勻，再加入鹽酸吉西他濱，溶解并攪拌均勻，用0.1mol/L鹽酸或0.1mol/L氫氧化鈉溶液調pH至2.7，經中間體檢查合格后，加注射用水定容至全量。溶液經蠕動泵送至無菌室中，經0.22μm的微孔濾膜過濾至澄明，按每瓶6ml的裝量灌裝于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤。將裝盤待凍干樣品置凍干箱中，關閉箱門，開機，打開循環泵、壓縮機和板冷閥，利用導熱油使制品溫度下降，當制品溫度達到-30℃后繼續冷凍，使制品溫度達到-40℃左右時，關閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設置，保持該制品溫度3小時，而后開啟冷凝器閥，當冷凝器閥溫度達到-45℃時，開啟真空系統，當前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為30℃，保持該溫度3小時，至關閉中隔閥前箱真空無顯著破壞后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經質檢合格后包裝，即得。

實施例2

處方

鹽酸吉西他濱228g

甘露醇228g

醋酸鈉34.2g

注射用水加至6000ml

共制成1000瓶