[發明專利]2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210040935.3
• 申請日: 2012-02-22
• 公開（公告）號: CN102603615A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 江濤;王詩璽;劉世旭;顧艷艷
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74;C07D211/42
• 代理公司: 青島聯智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 崔濱生

1.2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中間體，其特征在于：所述中間體為3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，化學式如式I所示，所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶中的烯鍵還原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，

2.根據權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中間體，其特征在于：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按順序反應制得：甲氧基丙酮與丙烯腈發生Michael加成得4-甲氧基-5-氧代己腈，4-甲氧基-5-氧代己腈與乙酸乙酯發生酮酯縮合得化合物3，化合物3與乙二醇反應得酮羰基保護后化合物4，將化合物4中腈基還原為胺基得化合物5，化合物5在酸性條件下脫除乙二醇保護基，堿性條件下發生環合生成化合物6，再選擇性對化合物6中烯鍵進行還原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述各化合物結構式如下所示：

化合物3????化合物4????化合物5????化合物6。

3.根據權利要求2所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中間體，其特征在于：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按順序反應制得：4-甲氧基-5-氧代己腈中酮羰基經乙二醇保護后得化合物8，將化合物8中腈基還原為胺基生成化合物9，化合物9脫除保護基，堿性條件下環合得化合物10，將化合物10與丁基鋰、乙腈反應得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，再對烯鍵還原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述各化合物結構式如下所示：

化合物8????化合物9????化合物10。

4.根據權利要求3所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中間體，其特征在于：所述3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶由以下化合物按順序反應制得：4-甲氧基-5-氧代己腈在雷尼鎳的催化下氫解環合得化合物11，化合物11與N-氯代丁二酰亞胺反應得化合物10，化合物10與丁基鋰、乙腈反應得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶，再對烯鍵還原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，所述化合物11結構式如下所示：

5.一種制備權利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶中間體的方法，其特征在于它包括以下步驟：

1)將摩爾比質量為丙烯腈∶甲氧基丙酮∶環己胺∶苯甲酸＝1∶1-6∶0.01-1∶0.001-0.1的混合物在140℃-220℃下反應1-6h，減壓蒸餾收集80-90℃餾分得4-甲氧基-5-氧代己腈；

2)鈉與乙醇制備等摩爾量的甲醇鈉，將甲醇鈉與乙酸乙酯按1∶2-4摩爾比混合，回流下加入與甲醇鈉等量的4-甲氧基-5-氧代己腈，繼續回流0.5-2h，室溫反應6h-18h，溶于水，經乙醚洗后，調pH3-5，乙醚萃取、減壓蒸餾收集90-95℃餾分的4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈；

3)將4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈溶于苯或甲苯中，加入乙二醇和對甲苯磺酸，其中4-甲氧基-5，7-二氧代辛腈∶乙二醇∶對甲苯磺酸摩爾比為1∶3-6∶0.05-0.3，回流分水反應過夜，冷卻后乙醚稀釋，洗滌液洗滌后經干燥、減壓蒸干得4-甲氧基-5，7-縮乙二醇辛腈；

4)將4-甲氧基-5-縮乙二醇己腈溶于飽和的氨甲醇溶液，加入高壓釜中，以雷尼鎳為催化劑，通氫氣壓力至0.5-3MPa，室溫反應8h-24h，取出反應液，濾除催化劑，蒸干甲醇，減壓蒸餾收集85-90℃餾分得4-甲氧基-5，7-縮乙二醇辛胺；

5)將4-甲氧基-5，7-縮乙二醇辛胺溶于四氫呋喃，氮氣保護下加入鹽酸水解環合，室溫反應過夜，堿性溶液堿化，經萃取、干燥、蒸干得3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；

6)將3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶于甲醇中，加入鈀-碳催化劑，在1.5-3MPa下氫解反應3-5h，濾除催化劑，蒸干得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。