[發(fā)明專利]核糖核酸酶和斑蝥素的聯(lián)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210040538.6
• 申請日: 2012-02-22
• 公開（公告）號: CN103285381A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王慶誠;張芝庭;費(fèi)儉;翟昌寶;沈如凌;胡曉珺;王鑄鋼
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州神奇集團(tuán);上海南方模式生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K38/46
• 分類號: A61K38/46;A61P35/00;C12N5/09;A61K31/34;A61K31/407
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及核糖核酸酶與斑蝥素的聯(lián)用。

背景技術(shù)

Ranpirnase(Ranp)是北方豹蛙(Rana?pipiens)卵或早期胚胎中的一種核糖核酸酶。它由104個氨基酸殘基構(gòu)成，分子量約12,000道爾頓。它是牛胰核糖核酸酶A(RNase?A)超家族的一員，其一級結(jié)構(gòu)與RNase?A有30％相同，它們的三級結(jié)構(gòu)也頗為相似。然而，Ranpirnase對腫瘤細(xì)胞的毒性遠(yuǎn)大于RNase?A及其超家族中的大多數(shù)成員，但對正常細(xì)胞傷害不大。Ranpirnase可以抑制多種腫瘤的生長。Ranpirnase雖然是蛋白質(zhì)藥物，但免疫原性很低，在臨床上可以應(yīng)用多個療程。它的副反應(yīng)不大，對骨髓沒有明顯毒性。主要副反應(yīng)為腎毒性，但停藥后可以逆轉(zhuǎn)。Ranpirnase結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，相轉(zhuǎn)變溫度達(dá)90度。它在細(xì)胞中具有良好的穩(wěn)定性，體內(nèi)半衰期為3小時。Ranpirnase對腫瘤的殺傷作用不受p53狀態(tài)或P-gp表達(dá)的影響，因此Ranpirnase具有抗多重耐藥性的能力。

斑蝥素(cantharidin或exo，exo-2，3-dimethyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2，3-dicarboxylic?acid?anhydride)是芫青科(Mylabris)昆蟲，斑蝥(Mylabris?phalerata或Mylabris?cichorii)體內(nèi)的一種天然毒素，屬單萜烯類化合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，斑蝥素或其衍生物是蛋白磷酸酯酶1(PP1)和蛋白磷酸酯酶2a(PP2A)的抑制劑。蛋白磷酸酯酶的抑制會阻斷細(xì)胞有絲分裂，并影響細(xì)胞內(nèi)代謝，信號傳導(dǎo)等一系列過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與許多化療藥物不同，斑蝥素類藥物在治療腫瘤同時，顯現(xiàn)升高白細(xì)胞數(shù)量的作用。斑蝥素和它的衍生物，如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺和羥基斑蝥胺等已在臨床上用于肝癌、胃癌、肺癌、乳癌和食管癌等的治療，顯示一定療效。

將這兩類獨(dú)特的藥物，核糖核酸酶和斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽結(jié)合起來治療腫瘤，會產(chǎn)生怎樣的效果，卻是本領(lǐng)域未知，但卻迫切需要了解的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供核糖核酸酶和斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)用抗腫瘤的方法。

本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有：

活性成分(a)核糖核酸酶；

活性成分(b)斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及

(c)藥學(xué)上可接受的載體。

在另一優(yōu)選例中，所述斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽選自下組：斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺或羥基斑蝥胺。

在另一優(yōu)選例中，所述斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽為斑蝥酸鈉。

在另一優(yōu)選例中，所述核糖核酸酶選自下組：豹蛙卵核糖核酸酶(Ranpirnase)、豹蛙卵兩棲酶(Amphinase)、牛蛙或林蛙的RNases、牛精管RNase、或人嗜曙紅細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素。

在另一優(yōu)選例中，所述核糖核酸酶為豹蛙卵核糖核酸酶(Ranpirnase)。

在另一優(yōu)選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比例為30∶1至0.04∶1，較佳地為25∶1至0.04∶1。

在另一優(yōu)選例中，對SPC-A-1細(xì)胞株而言，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比例為1∶1至0.04∶1。

在另一優(yōu)選例中，對A549細(xì)胞株而言，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比例為10∶1至0.05∶1。

在另一優(yōu)選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的總含量為組合物的0.0001～99.9wt％，較佳地0.001～99wt％，更佳地為0.001～90wt％。

在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為片劑、膠囊、栓劑、粉劑或注射液(如靜脈注射液)。

在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為注射液。

在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為復(fù)方制劑。

在另一優(yōu)選例中，用于制備治療腫瘤或抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物。

在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤選自下組：惡性間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、鼻咽癌、胸腺瘤、結(jié)腸癌、黑色素瘤、腎癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、或皮膚癌；優(yōu)選地為非小細(xì)胞肺癌。