[發(fā)明專利]番荔枝內(nèi)酯衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210040071.5
• 申請日: 2012-02-21
• 公開（公告）號: CN103254212A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳萍;史敬芳;蔣子華;魏孝義
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院華南植物園
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4188;A61P35/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司 44001
• 代理人: 潘偉健

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及番荔枝內(nèi)酯衍生物和該衍生物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在全球各種疾病死亡統(tǒng)計(jì)中，癌癥僅次于心血管疾病列第二位，約占總死亡人口的13％。在我國10大死因統(tǒng)計(jì)中，惡性腫瘤死亡人數(shù)在城市列第一位，在農(nóng)村列第四位。WHO最近發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國已經(jīng)成為世界第二大癌癥高發(fā)國，每年新增220萬名癌癥患者，約占全球癌癥病人總數(shù)的20％。因此，癌癥是當(dāng)前危害人類健康的重大疾病。

傳統(tǒng)的腫瘤化療藥物對腫瘤細(xì)胞無明顯特異性，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時往往對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒害，有嚴(yán)重的毒副作用。定向作用于腫瘤細(xì)胞而不進(jìn)入正常、健康細(xì)胞的靶向抗腫瘤藥物研究已成為當(dāng)前臨床應(yīng)用和研發(fā)的主流，有十余種直接作用于腫瘤生長相關(guān)特異性蛋白的小分子靶向藥物已被FDA批準(zhǔn)上市，還有100余個正處在臨床試驗(yàn)中。另外，以腫瘤生長必需的營養(yǎng)素為靶向輸送工具的營養(yǎng)素-藥物偶聯(lián)物在靶向抗腫瘤藥物研發(fā)上也愈來愈受到重視。研究表明，癌細(xì)胞因其快速生長的特點(diǎn)而需要大量的營養(yǎng)素，比如生物素(biotin)、葉酸(folic?acid)、不飽和脂肪酸(unsaturated?fatty?acid)等。這些營養(yǎng)素進(jìn)入細(xì)胞需要膜受體介導(dǎo)，因此這些受體在癌細(xì)胞表面有比正常細(xì)胞較高的表達(dá)水平。具有抗癌活性的化合物可以通過化學(xué)方法與生物素、葉酸或不飽和脂肪酸等分子偶聯(lián)，產(chǎn)生新的藥物或藥物前體，定向輸送到癌細(xì)胞中而對正常細(xì)胞的影響則大大降低。這種將本不具有靶向作用的抗腫瘤藥物通過與營養(yǎng)素偶聯(lián)改造成具有靶向輸送的藥物亦是當(dāng)前靶向抗癌藥物的研究重點(diǎn)。目前，國際上已設(shè)計(jì)、合成了多個抗腫瘤藥物與生物素或葉酸偶聯(lián)物，如喜樹堿-生物素、Taxol-生物素、絲裂霉素-葉酸、去乙酰長春花堿-葉酸、喜樹堿-葉酸、5-FU-葉酸等，大多數(shù)偶聯(lián)物的靶向抗腫瘤作用已被證明。雖然至今尚無一個這類靶向抗腫瘤藥物用于臨床，但現(xiàn)有研究已證明了其良好發(fā)展?jié)摿Α?/p>

番荔枝內(nèi)酯成分是番荔枝科植物特有的一類天然化合物。這類化合物不僅抗腫瘤活性強(qiáng)，其中Bullatacin和Squamocin的體外抗腫瘤活性分別是Taxol的300和80倍，而且作用機(jī)理新穎、對MDR腫瘤有效，曾被認(rèn)為是“明日抗癌之星”。但由于這類化合物對腫瘤細(xì)胞的選擇性較差、毒性較高、安全系數(shù)較低，國際上針對該類化合物的新藥研究與開發(fā)一直未能取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，至今無一個這類化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。因此將番荔枝內(nèi)酯化合物與營養(yǎng)素偶聯(lián)使其具有靶向傳輸性，能夠獲得更具實(shí)用性的新番荔枝內(nèi)酯衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于開發(fā)出一種新的番荔枝內(nèi)酯衍生物，另一目的是開發(fā)出這種番荔枝內(nèi)酯衍生物的制備方法，又一目的是開發(fā)出這種番荔枝內(nèi)酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

我們通過酯化或酰化反應(yīng)將鄰雙四氫呋喃環(huán)型番荔枝內(nèi)酯化合物Bullatacin或Squamocin與生物素直接偶聯(lián)，或先將生物素和不同的Linker連接獲得具有Linker的長臂生物素，然后將長臂生物素與Bullatacin、Squamocin分別偶聯(lián)，得到不同的偶聯(lián)物，最后用硅膠柱層析、高效液相色譜層析等方法分離純化，得到新的番荔枝內(nèi)酯衍生物，這些衍生物對癌細(xì)胞的生長具有抑制作用，從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。

本發(fā)明的番荔枝內(nèi)酯衍生物，特征是其結(jié)構(gòu)由通式(1)表示：

式(1)

其中

化合物1：R₁＝H，R₂＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₃＝R₄＝OH；

或化合物2：R₁＝H，R₃＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₂＝R₄＝OH；

或化合物3：R₁＝H，R₄＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₂＝R₃＝OH；

或化合物4：R₁＝H，R₂＝R₄＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₃＝OH；

或化合物5：R₁＝H，R₃＝R₄＝式(2)表示的生物素酰氧基，R₂＝OH；