[發明專利]一種（2S,4R）-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法

有效

• 申請號: 201210039482.2
• 申請日: 2012-02-21
• 公開（公告）號: CN102617433A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 劉衛國;歐懿;許蓓珍
• 申請（專利權）人: 景德鎮市富祥藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

1.一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，它由以下四步反應制得(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇：

所述第一步反應的反應溫度為-20～50℃，反應時間為5～10小時，化合物羥基脯氨酸I∶98％的濃硫酸的摩爾比＝1∶1～1∶2.5，反應溶劑為甲醇，反應完畢，將化合物II(2S，4R)-4-羥基-2-甲氧羰基吡咯烷體系降溫至-20℃，加入水，用碳酸鉀調節PH至7～12；

所述第二步反應在上述反應體系中加入對硝基氯甲酸芐酯，化合物羥基脯氨酸I∶對硝基氯甲酸芐酯的摩爾比＝1∶0.8～1∶2.0，反應溫度為-10～20℃，反應時間為1～8小時，反應完畢，用甲基叔丁基醚萃取產物，經硫酸鈉干燥后，過濾掉硫酸鈉，得到中間體III(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-羥基-2-甲氧羰基-吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液；

所述第三步反應直接將第二步反應所得中間體III的甲基叔丁基醚溶液降溫至-20～15℃，加入三乙胺，然后滴加甲基磺酰氯，化合物羥基脯氨酸I∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩爾比＝1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，反應溫度為-10～15℃，反應時間為5～15小時，反應完畢，先用5％稀鹽酸洗滌反應體系一次，然后用純化水洗滌反應體系一次，再以飽和氯化鈉洗滌反應體系兩次，得到中間體IV的甲基叔丁基醚溶液；

所述第四步反應直接將第三步反應所得中間體IV(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液降溫至-20～15℃，加入硼氫化鈉，滴加甲醇，反應溫度為-10～15℃，化合物羥基脯氨酸I∶硼氫化鈉的摩爾比＝1∶1～1∶5，反應時間為5～15小時，反應完畢，先用5％稀鹽酸洗滌反應體系一次，再以飽和氯化鈉溶液洗滌反應體系兩次，得到最終產品V的甲基叔丁基醚溶液。

2.如權利要求1所述的一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，在第四步反應后進行最終產品的純化，將第四步反應得到的最終產品V的甲基叔丁基醚的溶液濃縮至過飽和，室溫下析晶，再降溫至-10～5℃，然后過濾，用甲基叔丁基醚洗滌，于40～60℃下真空干燥得到白色或類白色固體化合物。

3.如權利要求1所述的一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，所述第一步反應中，化合物羥基脯氨酸I∶對硝基氯甲酸芐酯的摩爾比優選1∶1～1∶2.5，化合物羥基脯氨酸I∶甲醇的摩爾比＝1∶1～1∶20；所述第一步反應的反應溫度優選-10～10℃，所述第一步反應的反應時間優選7～9小時；反映完畢后，用碳酸鉀調節PH優選至7～9。

4.如權利要求3所述的一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，所述第一步反應中，化合物羥基脯氨酸I∶對硝基氯甲酸芐酯的摩爾比優選1∶1.5～1∶2.5，化合物羥基脯氨酸I∶甲醇的摩爾比優選1∶3～1∶15，所述第一步反應的反應溫度優選20～50℃。

5.如權利要求1所述的一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，所述第二步反應中，化合物羥基脯氨酸I∶對硝基氯甲酸芐酯的摩爾比優選1∶1～1∶1.5，所述第二步反應的反應溫度優選-10～10℃，所述第二步反應的反應時間優選2～7小時。

6.如權利要求5所述的一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，化合物羥基脯氨酸I∶對硝基氯甲酸芐酯的摩爾比優選1∶1.2～1∶14，所述第二步反應的反應溫度優選-5～0℃，所述第二步反應的反應時間優選3～6小時。

7.如權利要求1所述的一種(2S，4R)-1-對硝基芐氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，中間體III的甲基叔丁基醚的溶液降溫至優選-15～10℃，化合物羥基脯氨酸I∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩爾比優選1∶0.9∶0.8～1∶1.8∶14，所述第三步反應的反應溫度優選-8～12℃，所述第三步反應的反應時間優選7～12小時。