[發明專利]一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的復方制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210038046.3
• 申請日: 2012-02-20
• 公開（公告）號: CN102526063A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 尹莉芳;劉秀敏;周建平;張陸勇;王廣基;朱春莉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/549
• 分類號: A61K31/549;A61K31/4178;A61K9/36;A61P9/12
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種由氯沙坦鉀和氫氯噻嗪組成的復方制劑及其制備方法。

背景技術

高血壓是世界最常見的心血管疾病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發癥，嚴重危害著人類的健康。據我國統計資料顯示，我國高血壓患病率每10年上升約25％，目前全國患者估計人數已超過1億。我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家之一。

高血壓主要的發病機制是各種原因引起交感腎上腺能系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，導致體內小動脈強烈收縮和水鈉潴留，從而引起高血壓病的發生。高血壓屬于全身性慢性疾病，長時間高血壓可損及心腦腎等主要靶器官，甚至引起高血壓并發癥，控制高血壓的主要手段是舒張全身小動脈及排除體內過多水分。

高血壓病人中，有相當一部分病人單用一種降壓藥達不到降壓的效果，需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能使血壓正常。所以，臨床上常聯合應用幾種降壓藥物治療，藥物的協同作用可提高療效，幾種藥物共同發揮作用，可減少各藥的單劑量，減少每種藥物的副作用，使血壓下降平穩，提高病人的順應性，改善藥物的耐受性。最常用的聯合是利尿劑和其他降壓藥合用，利尿劑既可增強多種降壓藥療效，又可減輕引起浮腫的副作用。本發明氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑就是由氯沙坦鉀與氫氯噻嗪組成的復方降壓制劑。

氯沙坦鉀氫氯噻嗪片是第一個血管緊張素II受體(AT1)拮抗劑和利尿劑的復方制劑。適用于聯合用藥治療高血壓的患者。氯沙坦鉀化學名為2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1‘-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽，為血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑。可以阻斷內源性及外源性的血管緊張素II所產生的各種藥理作用(包括促使血管收縮，醛固酮釋放等作用)，可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶(激肽酶II)，不影響血管緊張素II及緩激肽的代謝過程。氫氯噻嗪，別名雙氫氯噻嗪，雙氫克尿塞，化學名為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，為中效利尿劑。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收而產生利尿作用，除此之外，還有降壓的作用。

目前有一些專利公開了該復方制劑的處方工藝。

CN101797230A公開了一種氯沙坦鉀和氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑及其制備方法，其特征在于先將活性成分氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和特定的組合氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188制備成脂質體，再和可藥用的其他輔料混合制成固體制劑。

CN101327195A公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其制備方法，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣層，其中片芯由氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預交化淀粉、一水乳糖、聚維酮K30和硬脂酸鎂組成。其制備方法為先將氫氯噻嗪與易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖混合后制粒，使氫氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖中，再與微晶纖維素、預交化淀粉、一水乳糖、硬脂酸鎂混合、制片。用本發明的方法制得的片劑氫氯噻嗪溶出好，在高濕條件下無吸濕性。

CN101461814A公開了一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的藥物組合物及其制備方法，這個藥物組合物中還含有輔料海藻酸鈉和乳糖，該藥物組合物中加入其他適宜的藥用輔料，可制成膠囊、片劑、顆粒劑等。

CN101632678A公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物及其制備方法。其特征在于，所述片芯由氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別和可藥用輔料組成，所用藥用輔料為微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉。采用分別制粒工藝混合均勻后壓片，避免了采用一次制粒中藥物互相作用導致較低的溶出度。

上述專利的主要目的均是用來提高氫氯噻嗪的溶出度，所有專利中均未提到氫氯噻嗪的主要降解產物：4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)和氯噻嗪。經過大量的實驗研究，我們證明，采用上述濕法制粒方法并不能得到令人滿意的穩定氫氯噻嗪，防止主要降解產物升高的方法。在進行影響因素實驗及加速試驗過程中，有關物質會不斷升高。即使將兩個藥物分別制粒，有關物質也會增加。

CN102058602A公開了一種穩定的含氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的口服固體制劑。在含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的固體制劑中加入一定量的藥理允許的酸性物質，制成的組合物能顯著降低氫氯噻嗪降解的速度和程度，防止雜質4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)的升高。