[發明專利]一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑

有效

• 申請號: 201210037980.3
• 申請日: 2012-02-20
• 公開（公告）號: CN102603676A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 徐江平;周中振
• 申請（專利權）人: 徐江平
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;C07D237/14;C07D237/22;A61K31/495;A61K31/50;A61K31/501;A61P25/24;A61P25/28
• 代理公司: 寧波市天晟知識產權代理有限公司 33219
• 代理人: 張文忠;袁廣興

技術領域

本發明涉及一種具有抑制磷酸二酯酶的化合物的技術領域，尤其是一種聯苯類PDE4D抑制劑，具體的說是一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，這種抑制劑可用于治療抑郁癥、阿爾茨海默病及改善認知能力。

背景技術

磷酸二酯酶4(PDE4)主要分布于炎性細胞(肥大細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和上皮細胞)和神經細胞內。PDE4與中樞神經系統和免疫系統的功能有密切的關系，其抑制劑被認為是作用于細胞內靶點的新抗炎藥和中樞神經系統候選藥物。由于PDE4特異性的催化cAMP的水解，因此對調節細胞內cAMP濃度起關鍵的作用，抑制PDE4使cAMP在細胞內積聚，產生各種生物學效應，包括抗炎、抗抑郁、增強記憶和改善認知功能等。

第一代PDE4抑制劑如咯利普蘭具有很好的抗抑郁效果，導致其不能上市的原因是抑制PDE4所帶來的惡心嘔吐等副反應。與第一代PDE4抑制劑相比，第二代PDE4抑制劑具有更好的治療效果，但至今還沒有能避免嘔吐的PDE4抑制劑上市。所以迫切需要開發一類能夠減少甚至避免嘔吐，但又具有抗抑郁及改善認知功能的新型PDE4抑制劑。

PDE4可分為PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D4個亞型，分別由相互獨立的A、B、C、D4個基因編碼，每個PDE4基因都有多個轉錄單位和啟動子，大約有20個PDE4同工酶。張漢霆等人通過對PDE4D基因敲出鼠的研究發現PDE4D與抑郁及認知功能密切相關，同時也與嘔吐相關，陸續有文獻證實了這一推測。

所有的實驗結果顯示，PDE4抑制劑有可能是一種與cAMP競爭的抑制劑(Houslay，et?al.?2005,?DDT,?10,?1503?-?2119)。這也就能夠解釋其治愈率低的原因了。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術現狀，提供一種不與cAMP競爭的能避免嘔吐反應的非競爭型磷酸二酯酶4抑制劑。這種化合物具有很高的PDE4及PDE4D亞型抑制活性，在動物身上的實驗結果顯示，在改善學習記憶方面，具有比抗抑郁藥第一代PDE4抑制劑咯利普蘭更好的效果。另外，在比格犬的嘔吐實驗中，也沒有觀察到明顯的致嘔反應。因此，此類化合物有望成為第一個能夠避免嘔吐等不良反應的治療抑郁癥、阿爾茨海默病并改善認知能力的藥物。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：

一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，其特征是：由式(I)為

代表的化合物或前藥或溶劑化物，

其中：R¹是獨立的甲氧基，溴和取代芳基；

X是任意取代的六元雜環；

Y?是－(CH₂)_n－，－NH(CH₂)_n－，－NH(CH₂)_n－O－，其中，n的值可以為0，1，2，3中的任何一位數；

Z是任意取代的芳環或者任意取代的雜芳環。

2.根據權利要求1所述的一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，其特征是：所述的R¹是

；

X-Y是

；

Z為任意取代的芳環。

3.根據權利要求1所述的一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，其特征是：所述的X是

。

?

與現有技術相比，本發明所涉及的一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，其中，由式(I)為

代表的化合物或前藥或溶劑化物，

R¹是獨立的甲氧基，溴和取代芳基；

X是任意取代的六元雜環；

Y?是－(CH₂)n－，－NH(CH₂)n－，－NH(CH₂)n－O－，其中，n的值可以為0，1，2，3中的任何一位數；

Z是任意取代的芳環或者任意取代的雜芳環。

本發明所涉及的一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑是一種不與cAMP競爭的非競爭PDE4D抑制劑，對PDE4及PDE4D亞型具有很高的抑制活性，在動物身上的實驗結果顯示，在改善學習記憶方面，具有比抗抑郁藥第一代PDE4抑制劑咯利普蘭更好的效果。另外，在比格犬的嘔吐實驗中，也沒有觀察到明顯的致嘔反應。因此，此類化合物有望成為第一個能夠避免嘔吐等不良反應的治療抑郁癥、阿爾茨海默病并改善認知能力的藥物。

具體實施方式