[發(fā)明專利]一類野黃芩苷元氨基甲酸酯類衍生物、其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210033040.7
• 申請日: 2012-02-15
• 公開（公告）號: CN102603698A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設計）人: 鄧勇;杜俊蓉;桑志培;王宇;強曉明
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/4025;A61K31/352;A61K31/5377;A61K31/453;A61K31/496;A61P25/28
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技術領域

本發(fā)明屬藥物化學領域，涉及一類新型的野黃芩苷元衍生物，具體涉及野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物、其制備方法和在制備預防或/和治療各種因乙酰膽堿酯酶或/和自由基介導所引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病（早老性癡呆）等神經(jīng)退行性疾病。

背景技術

血管性癡呆（Vascular?Dementia,?VD）是由各種類型的腦血管疾病（包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等）所致的智能及認知功能障礙的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括：認知能力、記憶力和社會生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進行性疾病。在中國、日本等亞洲國家血管性癡呆是老年期癡呆的第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進，腦血管病日益增多，血管性癡呆發(fā)病率有逐漸上升的趨勢，嚴重影響老年人的工作和生活質量，并給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和精神負擔。因此，VD已成為當今老年醫(yī)學與精神醫(yī)學領域中一個重要的研究熱點。血管性癡呆由于發(fā)病機制復雜，尚無能夠阻斷疾病發(fā)展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環(huán)和腦代謝，加強腦部營養(yǎng)為主。

近年來，國內外研究表明，在VD患者表現(xiàn)認知功能損傷的同時也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)的異常。VD患者海馬區(qū)ChAT陽性神經(jīng)元及纖維密度減低，腦內不同部位的ChAT活性下降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴重程度呈正相關；而腦缺血可以導致腦內乙酰膽堿酯酶活性上升；同時，也發(fā)現(xiàn)一些乙酰膽堿酯酶抑制劑如：HuperzineA和Revastigmine，可以保護缺血造成的神經(jīng)元損傷，且可以促進腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復。這表明乙酰膽堿酯酶抑制劑也可用于血管性癡呆的治療。

燈盞花是菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬Erigeron?Breviscapine（vant）Hand?Mass的全草，又名燈盞細辛、燈盞菊等，主要分布于我國南方各地。二十世紀70年代經(jīng)臨床驗證，證明燈盞花粗提物對高血壓、腦溢血、腦血栓形成、腦栓塞多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性珠網(wǎng)膜炎及其后遺癥具有明顯療效，由此引起人們對燈盞花粗提物有效成分研究的廣泛興趣。經(jīng)過多年研究，從燈盞花中分離鑒定了多種化學成分，如：吡喃酮類、黃酮類、內酯類、氨基酸類、多糖類等，并發(fā)現(xiàn)燈盞乙素（又名：野黃芩苷）是燈盞花提取物的主要活性成分，其粗提物作為心腦血管治療藥物已用于臨床；研究表明，燈盞乙素還具有抗腫瘤、抗HIV病毒、抗肝纖維化、抗老年癡呆、神經(jīng)保護等廣泛藥理活性。

研究發(fā)現(xiàn)，采用燈盞花素治療VD?20天后，簡易智能狀態(tài)檢查表（MMSE），生活功能量表（ADL），長谷川癡呆量表（HDS），癡呆嚴重程度臨床評定量表（WMS）評分均有顯著改善，且全血粘度、血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原等血液流變學指標均下降，與對照組比較有顯著性差異，同時，過氧化物歧化酶（SOD）明顯上升，丙二醛（MDA）明顯下降。表明燈盞花素對VD的治療可能通過改善腦循環(huán)，增加血供，抑制再灌注蛋白激酶的激活及抑制Ca²⁺超載、減少自由基、減少興奮性氨基酸的釋放等途徑阻止細胞凋亡，減輕腦缺血再灌注損傷而起作用；同時組織學染色發(fā)現(xiàn)燈盞花素減少了海馬CA1區(qū)細胞病理改變，如：細胞核固縮、細胞內水腫及椎體細胞層排列混亂等，證明了燈盞花素使血管性癡呆大鼠的癥狀得到改善，防止了由自由基引起的神經(jīng)元損傷和鈣離子增多，對于腦血管和血管性癡呆具有神經(jīng)保護作用。

此外，燈盞花素還可用于治療老年癡呆。用燈盞花素片治療老年癡呆，治療組總有效率62.85%，對照組（喜得鎮(zhèn)）總有效率36%，兩組對比有顯著差異；并且還發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能明顯改善東莨菪堿所致的小鼠學習、記憶障礙，明顯改善乙醇所致的大、小鼠記憶再現(xiàn)障礙，并使二者的學習能力明顯加強，與腦復素（腦活素，腦蛋白水解物）比較，作用相近或稍強。