[發(fā)明專利]一種唑系化合物水溶性前藥的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210032830.3
• 申請(qǐng)日: 2012-02-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102603798A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊成;強(qiáng)建華;張起愿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西合成藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6558
• 分類號(hào): C07F9/6558
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種唑系化合物水溶性前藥的制備方法。

技術(shù)背景：

唑系化合物臨床用于治療抗真菌藥物，由于唑系化合物水溶性低，在臨床應(yīng)用上受到限制，我們通過(guò)一系列反應(yīng)得到唑系化合物的水溶性前藥，增大了藥物的水溶性，拓寬了臨床治療應(yīng)用范圍。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明涉及制備含醇的唑系化合物的藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，尤其是膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二鈉鹽的新方法。

本發(fā)明具體涉及制備含醇的唑系化合物的藥物的水溶性膦酰氧基甲基衍生物，包括下列步驟：

第一步

第二步

其中X-OH代表含醇的唑系藥物，n代表整數(shù)1或2，R₁是H、堿金屬離子或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，并且R₂是H、堿金屬或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。

在優(yōu)選實(shí)施方案中，伏立康唑與氯溴甲烷反應(yīng)，在碘化物的催化作用下，產(chǎn)生O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與磷酸和烷基胺或烷基胺磷酸鹽反應(yīng)，產(chǎn)生膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二鈉鹽。

本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和，添加了催化劑，使反應(yīng)更容易進(jìn)行，反應(yīng)步驟少，生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的唑系化合物水溶性前藥制備方法。

本發(fā)明所述的X-OH，其中X-OH代表含醇的唑系藥物，如(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、α-2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，此外還包括某些由于本身水溶性較差的藥物。

上述反應(yīng)流程的實(shí)施可用伏立康唑作為起始原料具體舉例說(shuō)明。

第一步反應(yīng)中，伏立康唑與氯溴甲烷反應(yīng)，產(chǎn)生O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

第二步反應(yīng)中，O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇與磷酸和烷基胺或烷基胺磷酸鹽反應(yīng)，產(chǎn)生膦酰基-O-甲基(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇二鈉鹽。

本發(fā)明更具體是通過(guò)如下技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

本方法步驟是：

1、在反應(yīng)釜中加入伏立康唑1kg、9kg四氫呋喃、氯溴甲烷10kg、氫氧化鈉340g和1g碘化鉀，攪拌升溫至65～75℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降至室溫，過(guò)濾反應(yīng)液，60℃減壓蒸除溶劑，殘余物簡(jiǎn)單蒸餾，并收集餾分，得淡黃色油狀物，O-氯甲基-(2R，3S)-2-(2，4二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇894g。

更具體的說(shuō)上述步驟中反應(yīng)所加入的有機(jī)溶劑為：四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亞砜、乙二醇醚中的一種或幾種，優(yōu)選四氫呋喃。溶劑加入量(W)為伏立康唑加入量(W)的2～15倍；

該步反應(yīng)用到的縛酸劑為金屬氫氧化物或金屬氫化物，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀等，其用量為伏立康唑摩爾量的0.5～5倍，優(yōu)選2倍。

反應(yīng)中與伏立康唑上的羥基反應(yīng)的鹵代甲烷包括氯溴甲烷、溴碘甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷，其用量為伏立康唑摩爾量的2～30倍，優(yōu)選20倍量。

該反應(yīng)中采用碘化鉀作為反應(yīng)催化劑，實(shí)驗(yàn)證明，加入催化劑后能明顯減少鹵代甲烷的用量及反應(yīng)時(shí)間，能有效降低生產(chǎn)成本并減少污染；所用的催化劑可為碘化鉀、碘化銀、碘化鈉、碘化亞酮、碘粒中的一種至幾種，優(yōu)選碘化鉀、碘粒。其加入量為伏立康唑摩爾數(shù)的0.001～0.1倍。

上述反應(yīng)溫度在30℃與85℃之間，優(yōu)選65～75℃。