[發(fā)明專利]一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210032272.0
• 申請日: 2012-02-14
• 公開（公告）號: CN102603838A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐漢青;姚小勇;徐斌;俞恒;李正波;吳金躍
• 申請（專利權(quán)）人: 臺州市知青化工有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00
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1.一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，該方法以式(I)端基異構(gòu)體混合物為起始原料，包括：

a、從式(I)中轉(zhuǎn)化提取式(II)α端基異構(gòu)體的步驟；

b、式(II)與式(III)耦合得到式(IV)的步驟；

c、獲取式(V)吉西他濱鹽酸鹽的步驟；

所述R₁、R₂及R₄均為保護基，各自為甲?；?-氯乙酰基、苯甲酰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙?；⒈窖趸阴；?、異丁?；?、乙氧基羰基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基、甲基二異丙基硅烷基、三異丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷中的任意一種；

所述R₃為氟；

所述a步驟包括：

①、將式(I)溶于至少含有R₁OH及與R₁OH成鹽的三級有機胺的非質(zhì)子溶劑中，加熱回流，隨后降溫，以提高式(II)α端基異構(gòu)體在式(I)端基異構(gòu)體混合物中的摩爾比例；

②、萃取式(I)，在重結(jié)晶液下降溫使萃取產(chǎn)物重結(jié)晶，得到固體式(II)α端基異構(gòu)體及式(I)重結(jié)晶溶液。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吉西他濱鹽酸的方法，其特征在于所述R₁為甲磺酰基，R₂為苯甲?；?，甲基磺酸與三級有機胺的摩爾比為1∶0.9～1.1，所述三級有機胺與非質(zhì)子溶劑的摩爾比為1∶10～20。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述重結(jié)晶液由A組分與B組分組成；所述A組分為無水甲醇；B組分為異丙醚、乙醚、甲基叔丁醚、石油醚或環(huán)己烷中的一種；所述A組分與B組分的重量比為1∶0.5～5。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述B組分為異丙醚，所述A組分與B組分的重量比為1∶1～2。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于②步驟降溫至1℃～5℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述①步驟中的有機溶劑為非質(zhì)子溶劑，所述非質(zhì)子溶劑為乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述非質(zhì)子溶劑為乙腈。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述①步驟中式(II)α端基異構(gòu)體在式(I)端基異構(gòu)體混合物中的摩爾比例大于等于5∶7。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于將②步驟中的式(I)重結(jié)晶溶液中的式(I)作為①步驟的式(I)。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于該方法還包括：

d、對式(VI)進行端基構(gòu)型轉(zhuǎn)化，以生成式(V)吉西他濱鹽酸鹽并提取式(V)吉西他濱鹽酸鹽的步驟。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種制備吉西他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述d步驟包括將c步驟產(chǎn)物中的式(VI)置于堿性氛圍中，在64℃～67℃條件下進行端基構(gòu)型轉(zhuǎn)化，隨后酸化，并于0℃～5℃結(jié)晶分離，得到(V)吉西他濱鹽酸鹽。

12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述c步驟包括式(V)吉西他濱鹽酸鹽形成步驟以及式(V)吉西他濱鹽酸鹽的提取步驟，所述式(V)吉西他濱鹽酸鹽形成步驟包括將b步驟得到的式(IV)在堿性氛圍下，5℃～10℃脫保護，隨后由鹽酸酸化。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述式(V)吉西他濱鹽酸鹽的提取步驟至少包括第一提取步驟及第二提取步驟；

所述第一提取步驟包括將式(V)吉西他濱鹽酸鹽形成步驟中的鹽酸酸化產(chǎn)物在至少低于0℃條件下結(jié)晶分離得到式(V)吉西他濱鹽酸鹽及第一結(jié)晶液；

所述第二提取步驟包括將第一結(jié)晶液在5℃～10℃條件下結(jié)晶分離得到式(V)吉西他濱鹽酸鹽及含有式(VI)第二結(jié)晶液。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的一種制備吉他濱鹽酸鹽的方法，其特征在于所述d步驟包括將第二結(jié)晶液中的式(VI)置于堿性氛圍中，在64℃～67℃條件下進行端基構(gòu)型轉(zhuǎn)化，隨后酸化，并于0℃～5℃結(jié)晶分離，得到(V)吉西他濱鹽酸鹽。