[發(fā)明專利]一種(R,S)-煙堿的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210032194.4 | 申請日： | 2012-02-14 |
| 公開（公告）號： | CN102633773A | 公開（公告）日： | 2012-08-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 穆拉利·克里希納·普拉薩德·迪維;甘杜·拉奧·帕達坎德拉;邁索爾·阿斯瓦薩·納拉亞納·拉奧;哈里·巴布·卡塔 | 申請（專利權(quán)）人： | 迪維斯實驗室有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/04 | 分類號： | C07D401/04;C07D401/06 |
| 代理公司： | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人： | 楊生平;鐘錦舜 |
| 地址： | 印度安得拉*** | 國省代碼： | 印度;IN |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 煙堿 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明描述了一種制備(R，S)-煙堿的合成方法。?
背景技術(shù)
煙堿，(S)-3-(1-甲基-2-吡啶基)吡咯烷((S)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine)，是一種主要存在于煙草中的的生物堿。吸煙造成煙堿依賴，并且會上癮。吸煙還與肺部疾病(包括惡性腫瘤)有關(guān)。吸煙的危害具有世界范圍性的認知。不幸的是，吸煙成癮者發(fā)現(xiàn)成功戒煙非常困難。對煙堿的進一步依賴阻礙了控制吸煙的任何努力。為了克服這一難點，包含少量煙堿的產(chǎn)品已經(jīng)開發(fā)出來，并且作為傳統(tǒng)煙草產(chǎn)品像雪茄煙和香煙的替代品推廣。治療煙堿依賴需要煙堿的治療性應(yīng)用。通過皮膚貼片劑、口香糖、乳膏劑、錠劑、鼻用噴霧劑或電子煙將煙堿提供給病人，以使他們戒除吸煙。在臨床上，煙堿還被用于治療某些醫(yī)學(xué)疾病，例如注意力缺失癥、托萊氏綜合癥、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森癥等等。?
煙堿的主要來源是煙草。從煙草中分離出的煙堿包含通過降解形成的雜質(zhì)，另外還包含許多相關(guān)的微量生物堿雜質(zhì)。歐洲藥典關(guān)于煙堿的專題規(guī)定了對新煙草堿、毒藜堿、可替寧、麥斯明(myosmine)、β-二烯煙堿、煙堿-N-氧化物和煙堿雜質(zhì)的限制，規(guī)定上述物質(zhì)每種的最大量為0.3％，而其總含量限制在不超過0.8％。英國藥典也提及了新煙草堿、可替寧、麥斯明、β-二烯煙堿、煙堿-N-氧化物作為雜質(zhì)。雖然美國藥典(USP)沒有提及具體的雜質(zhì)，但規(guī)定限制總雜質(zhì)最高在1％，并且任何一種雜質(zhì)不超過0.5％。出現(xiàn)在天然煙堿中的的雜質(zhì)的不同取決于煙草的地域來源以及采集煙草的季節(jié)。因為它們非常相近，去除這些雜質(zhì)是很困難的。因此藥典認可了天然煙堿中雜質(zhì)的不同特性和數(shù)量。?
預(yù)期人工合成得到的煙堿不會含有天然煙堿中存在的雜質(zhì)。更進一步，通過已被驗證過的方法生產(chǎn)的具有充分表征的雜質(zhì)分布的合成煙堿，與天然煙堿相比，具有不同的雜質(zhì)分布，應(yīng)該是一種優(yōu)秀的API。?
(S)-煙堿的幾種合成已在文獻中報道。通過使用昂貴的手性中間體，例如脯?氨(J.Org.Chem.1982，41，1069-1073)、特戊酰基-1-氨基-1-脫氧-β-D-半乳糖(pivaloyl-β-D-galactosylamine)(Tetrahedron?Letters，1999，40，7847-7650)，或使用手性催化劑(Synlett?2009，9，1413-1416)，已生成手性中心。然而，這些方法昂貴，不適合工業(yè)生產(chǎn)。?
發(fā)明內(nèi)容
由于所述對映選擇合成對工業(yè)規(guī)模來說太過昂貴，已開發(fā)合成(R，S)-煙堿然后拆分并外消旋化不受歡迎的(R)-煙堿的方法。?
(R，S)-煙堿的拆分已在文獻中被報道。Aceto等人已使用d-酒石酸分解外消旋煙堿(J.Med.Chem.1979，22，174-177)。DeTraglia和Tometsko已使用惡臭假單胞菌(Pseudomonas?putida)培養(yǎng)物分解(R，S)-煙堿(Applied?and?Environmental?Microbiology，1980，39，1067-1069)。(S)-煙堿的外消旋作用也已報道在文獻中(Synthetic?Communications，1982，12，871-879)。?
我們已開發(fā)了一種新的并且高效的用于合成(R，S)-煙堿的方法。連同已知的用于不受歡迎的異構(gòu)體的拆分和外消旋作用的方法，該方法為合成(S)-煙堿的生產(chǎn)提供了一種有吸引力并且經(jīng)濟的方法。它將替代天然煙堿(其具有如前所述的一些缺點)。?
具體實施方式
(R，S)-煙堿的所述制備方法概述在以下方案3中：?
方案3?
大多數(shù)制備(R，S)-煙堿的便利方法是通過麥斯明(方案-3)。將麥斯明氫化得到(R，S)-降煙堿，(R，S)-降煙堿通過N-甲基化得到(R，S)-煙堿。?
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