[發(fā)明專利]通過抑制鱗狀上皮細胞癌抗原的表達而治療牛皮癬、鱗狀上皮細胞癌和/或角化不全的方法和藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210031732.8
• 申請日: 2005-09-22
• 公開（公告）號: CN102552564A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設計）人: 日比野利彥;仲西城太郎;片桐千華
• 申請（專利權）人: 株式會社資生堂
• 主分類號: A61K36/87
• 分類號: A61K36/87;A61K36/81;A61K36/42;A61K36/185;A61K36/725;A61K36/88;A61K8/97;A61P17/00;A61P17/06;A61P35/00;A61Q19/00;A61Q19/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

本申請是中國專利申請200580049169.5(其分案申請的申請?zhí)?01010579243.7)的分案申請，原申請的申請日是2005年9月22日，發(fā)明名稱是“通過抑制鱗狀上皮細胞癌抗原的表達而治療牛皮癬、鱗狀上皮細胞癌和/或角化不全的方法和藥物組合物”。

技術領域

本發(fā)明提供了通過抑制細胞的鱗狀上皮細胞癌抗原(Squamous?Cell?Carcinoma?Antigen，下文中稱為“SCCA”)的表達而治療和/或預防選自牛皮癬和鱗狀上皮細胞癌的疾病的方法、藥物組合物。本發(fā)明還提供了以抑制鱗狀上皮細胞癌抗原-1(SCCA-1)所具有的半胱氨酸蛋白酶抑制活性的候選物質的活性為指標，篩選抑制表皮角化不全的物質的方法；提供了通過所述方法篩選到的抑制表皮角化不全的物質；進一步地提供了通過抑制表皮細胞中SCCA-1的胱天蛋白酶(caspase)14抑制活性而謀求表皮細胞角化的正常化、抑制表皮角化不全的方法。

背景技術

SCCA為自鱗狀上皮癌細胞提取的抗原，其在子宮頸部、肺、食道、皮膚的鱗狀上皮細胞癌中顯示出高的血液濃度，常用于鱗狀上皮細胞癌的診斷(H.Kato等人，Cancer?40：1621-1628(1977)；N.Mino等人，Cancer?62：730-734(1988))。特別是，由于SCCA的血液中水平與鱗狀上皮細胞癌的進展階段、惡性程度、腫瘤的大小等呈良好的相關性，其除了用于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)之外，在癌癥治療效果的評價以及診斷所擔心的復發(fā)等中也是特別有效的癌標志物。

還知道SCCA在牛皮癬表皮的上層中表達增強(Takeda?A.等人，J.Invest.Dermatol.(2002)118(1)，147-154)。牛皮癬是皮膚病中的一種，是以表皮細胞的增殖/分化異常和炎癥細胞浸潤為特征的慢性、再發(fā)性的炎癥性角化不全癥的牛皮癬。認為牛皮癬除遺傳因素之外還因多種環(huán)境因子而發(fā)病(Hopso-Havu等人，British?Journal?of?Dermatology(1983)109，77-85)。

SCCA是由染色體18q21.3上串聯(lián)排列的兩個基因SCCA-1和SCCA-2編碼的。認為由這兩個基因編碼的蛋白質SCCA-1和SCCA-2均為分子量約45,000的蛋白質，同源性非常高，但是二者反應部位的氨基酸序列不同，具有不同的功能(Schick等人，J.Biol.Chem.(1997)27213，1849-55)。雖然已知在鱗狀包皮細胞癌和牛皮癬等疾病中存在SCCA-1和SCCA-2高表達，但是，對它們在疾病細胞中發(fā)揮什么樣的功能尚不清楚。

一方面，已知角質形成細胞通過終末分化，具有形成抵御有害環(huán)境的被稱作“角質層”的保護屏障的功能。終末分化過程在分化程序中受到正確調控，從增殖型基底細胞開始經有棘細胞、顆粒細胞，最后到角質細胞。從顆粒細胞向角化細胞的過渡期中，角質形成細胞的內側和外側發(fā)生劇烈變化。角質形成細胞的核與細胞器消失，另一方面，生成周圍脂質層、被稱作角化外皮的強化了的細胞膜以及角蛋白構型(keratin?pattern)。角蛋白構型內部結構柔軟，且維持緊張狀態(tài)。以往的報告稱，分化中的角質形成細胞存在DNA片段化和TUNEL陽性細胞等，顯示出程序性細胞死亡(apoptosis)特征(Haake?A.R.，J.Invest.Dermatol.101，107-12(1993))。人角化細胞提取物中檢測到了胱天蛋白酶樣活性，然后發(fā)現(xiàn)在人角質形成細胞中存在若干種胱天蛋白酶。但是，另有報告稱，典型的促進程序性細胞死亡的胱天蛋白酶，例如胱天蛋白酶-3、-6和-7，終末分化時不被活化。分化異常往往導致被稱作“角化不全”的角化層中的核持久存在。角化不全嚴重破壞皮膚的屏障功能。但是，何種因子參與脫核過程，另外在角質形成細胞分化中如何調控該過程，直至今日尚不十分明確。