[發明專利]S型和R型四氫化萘酰胺類抗腫瘤化合物和其藥學上可接受的鹽或前藥及制備方法和應用

在審

• 申請號: 201210031640.X
• 申請日: 2012-02-14
• 公開（公告）號: CN102603712A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 陳燁;王洋;林小琳
• 申請（專利權）人: 陳燁;王洋
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D239/42;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于醫藥領域，尤其涉及抑制腫瘤細胞生長、發揮抗腫瘤效果的四氫化萘酰胺類化合物和其藥學上可接受的鹽或前藥及制備方法及用途。?

背景技術

伊馬替尼競爭性抑制三磷酸腺苷(ATP)與胸苷激酶(TK)受體如KIT的結合位點，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導，并可抑制與激酶活性相關的KIT突變(引起KIT受體活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3種：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生長因子(PDGF)受體。伊馬替尼可通過功能獲得性KIT突變引起不依賴干細胞因子的激活作用來減少來自GIST的細胞系(GIST882)的激酶磷酸化，當濃度達到1μmol/L時，可完全抑制激酶磷酸化。?

2001年5月被FDA批準用于治療慢性粒細胞白血病，2003年被FDA批準用于治療胃腸道間質瘤(GIST)。?

其結構為：?

環苯替尼為伊馬替尼經結構改造獲得的，具有與伊馬替尼同樣靶點的新化合物，但其藥理作用明顯好于伊馬替尼，其合成和藥效學評價在CN102295635A專利中得到論述，其結構為：?

環苯替尼經分子與Bcr-Abl激酶對接研究表明：c-Kit激酶合環修飾導致局部疏水性增強以及柔性的降低。疏水性的增強，使合環部分與Val379、Leu298、Ile293、Leu354、Val289以及Phe359組成的疏水口袋產生了比較強的疏水相互作用，并導致合環部分向該疏水區域發生移動，這可能是受體與配體之間相互作用力增強的原因。此外，合環也導致了配體柔性的降低，也可能對受體配體相互作用的增強有一定的促進作用，環苯替尼與Bcr-Abl激酶之間的氫鍵相互作用、Pi-Pi相互作用以及Pi-Sigma相互作用，見附圖1。?

環苯替尼經分子與c-Kit激酶對接研究表明：對環苯替尼與c-Kit激酶之間的氫鍵相互作用以及Pi-Pi、Pi-Sigma相互作用進行了分析，如圖所示。從圖中可以看出，Thr670、Glu640和Cys673的側鏈分別與環苯替尼形成了氫鍵相互作用，Tyr672的側鏈苯環與環苯替尼形成Pi-Pi相互作用，而Lys623、Val603和Leu595則與環苯替尼形成了Pi-Sigma相互作用，環苯替尼與c-Kit激酶之間的氫鍵相互作用、Pi-Pi相互作用以及Pi-Sigma相互作用，見附圖2。?

伊馬替尼有明顯的不良反應，多數患者在服用本品期間會出現一些不良反應，但絕大多數屬輕到中度。考慮到疾病本身也會產生癥狀，常難以明確它們的因果關系。?

在CML的臨床試驗過程中，因藥物相關的不良反應而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢性期患者中僅占1％，加速期中約占2％，急變期占5％。?

在GIST臨床試驗中，因藥物相關的不良事件而停藥者占3.4％。?

CML和GIST病人發生的不良反應相似，只有兩種例外：GIST病人發生骨髓抑制較少，腫瘤內出血僅在GIST病人中觀察到在CML和GIST病人中，最常見報告的與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心(50～60％)，嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。?

所有研究中均報告有浮腫和水潴留，發生率分別為47～59％和7～13％，其中嚴重者分別為1～3％和1～2％。大多數患者的浮腫表現為眶周和下肢浮腫。曾有青光眼的個別報告，與水潴留有關。也有胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的報告。這些事件通常可采用暫停使用本品、使用利尿劑或給予其它支持治療而得以緩解。但是個別患者情況嚴重，甚至威脅生命。有1例急變期患者因并發胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復雜臨床情況而死亡。這些不良事件的發生率與劑量有一定關系，多見于劑量＞600mg/天時。?

當伊馬替尼與高劑量的化療藥聯合使用時，可發生一過性的肝毒性，如轉氨酶升高及高膽紅素血癥。?

對于環苯替尼其藥物研究正在進行，未發現嚴重的不良反應。?

發明內容

為解決以上問題，本發明的目的是提供比伊馬替尼和環苯替尼具有更優良的抗腫瘤活性和安全性，及治療窗寬的抗腫瘤化合物S型或R型四氫化萘酰胺類化合物和其藥學上可接受的鹽或前藥。?

本發明的另一目的是提供抗腫瘤化合物S型或R型四氫化萘酰胺類化合物和和其藥學上可接受的鹽或前藥的制備方法及其應用。?