[發(fā)明專利]一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210030621.5 | 申請日： | 2012-02-10 |
| 公開（公告）號： | CN102603667A | 公開（公告）日： | 2012-07-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 姚日生;陳磊祥;陸小琴;鄧勝松;阮班鋒;何紅波 | 申請（專利權(quán)）人： | 合肥工業(yè)大學(xué) |
| 主分類號： | C07D277/56 | 分類號： | C07D277/56;A61K31/426;A61P35/02 |
| 代理公司： | 安徽省合肥新安專利代理有限責(zé)任公司 34101 | 代理人： | 何梅生 |
| 地址： | 230009 *** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲基 苯基 丙烯酰胺 噻唑 甲酰胺 衍生物 制備 方法 及其 用途 | ||
一、技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，確切地說是一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途。
二、背景技術(shù)
慢性粒細(xì)胞白血病(chronic?myeloid?Leukemia，CML)是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性增生疾病，由骨髓里一個干細(xì)胞DNA的后天變化引起的。干細(xì)胞DNA的這種變化給惡性細(xì)胞一個超過正常干細(xì)胞生長與存活的優(yōu)勢條件，結(jié)果使白細(xì)胞不可控制的生長，如果不加治療，會導(dǎo)致白細(xì)胞在濃度上的激增。每年大約有10萬CML患者發(fā)病。CML在臨床上可分為慢性期，加速期及急變期。病人出現(xiàn)急性白血病的臨床及血液等表現(xiàn)，稱之為CML急變。多數(shù)患者生存期為3-4年，CML發(fā)生急變后預(yù)后極差。
1960年，Nowell與Hungerford發(fā)現(xiàn)CML患者的異常白血細(xì)胞中含有一種異常的被命名為“費(fèi)城”(Ph)的染色體。隨后，Rowley發(fā)現(xiàn)Ph是由脫落下來的9號染色體上的ABL-酪氨酸激酶基因和22號染色體上的一個被命名為BCR的基因相互易位t(9；22)(q34；q11)而形成的。80年代，Witte等發(fā)現(xiàn)，這種易位形成的費(fèi)城染色體上編碼了一種特異的激酶基因，即BCR-ABL基因，在患者體內(nèi)產(chǎn)生BCR-ABL激酶，這種激酶通過催化底物的磷酰化，在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，激發(fā)患者髓系細(xì)胞增值，導(dǎo)致CML[Leukemia?Research?2004，28(Supplement1)：29-38.]。
目前，國內(nèi)外有一些研究機(jī)構(gòu)從事BCR-ABL酪氨酸激酶為靶的抗腫瘤藥物研究，并發(fā)明抗細(xì)胞株K562的藥物，從而達(dá)到醫(yī)治慢性白細(xì)胞的目的。隨著對BCR-ABL融合蛋白研究的深入，BCR-ABL也成為臨床治療的重要靶標(biāo)。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(STI-571)為CML的治療帶來了革命性的進(jìn)步，成為人類歷史上第一個直接針對致病基因進(jìn)行靶標(biāo)治療的抗腫瘤藥物的成功典范，現(xiàn)已成為CML病人的一線治療藥物。隨后又遴選出第二代抗白血病藥物：尼羅替尼和達(dá)沙替尼。
達(dá)沙替尼是從專利WO0062778報道的化合物中遴選得到的，于2006年6月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。在CML異種移植鼠模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效體內(nèi)活性和良好的藥動學(xué)特性，其作用強(qiáng)度為伊馬替尼的325倍。
苯丙烯酸衍生物或其結(jié)構(gòu)類似物普遍存在于自然界中，如咖啡酸、阿魏酸等，具有抗菌，抗病毒、抗腫瘤及抗氧化等多種藥理活性；還有查爾酮[中國藥物化學(xué)雜志，2010，3(20)：161-165]、白藜蘆醇(沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2008，10(25)：51-53)及姜黃素(醫(yī)學(xué)綜述，2003，9：1-2)等，它們具有類似的苯丙烯結(jié)構(gòu)，廣泛存在于多種藥用植物中，該類化合物具有抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗炎、抗?jié)兊榷喾N藥理作用。姚日生和吳盛華等(中國發(fā)明專利102225925)發(fā)明了一系列苯丙烯酰胺類衍生物，且通過藥理實(shí)驗(yàn)表明多數(shù)化合物對K562細(xì)胞有明顯的抑制作用。
三、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制備方法及其用途，是通過藥物拼合原理，將具有抗白血病活性的苯丙烯酸結(jié)構(gòu)和達(dá)沙替尼中間體對接從而得到具有更高抗白血病活性的化合物。
本發(fā)明解決技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案：
本發(fā)明N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)由通式(I)表示：
通式(I)中R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自氫、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基，R1、R2、R3和R4中至少兩個為氫。
通式(I)中R1和R4優(yōu)選為-H，R2和R3優(yōu)選為-CH3。
通式(I)中R1、R2和R4優(yōu)選為-H，R3優(yōu)選為-Cl或甲氧基。
通式(I)中R3和R4優(yōu)選為-H，R1優(yōu)選為-CH3，R2為-F。
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