[發明專利]一種依諾肝素鈉及其生產純化方法

無效

• 申請號: 201210029323.4
• 申請日: 2012-02-10
• 公開（公告）號: CN102585037A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 湯慶剛;季春香;王新揚;趙育;屈建興;牛洪森
• 申請（專利權）人: 麥科羅夫（南通）生物制藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61P7/02
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 顧伯興

1.?一種依諾肝素鈉，其特征在于：所述依諾肝素鈉的平均分子量在于3500-5500道爾頓之間，溶血栓生物活性100-125?IU/mg，抗Xa與抗IIa的比值在3.3-5.3之間。

2.?根據權利要求1所述一種依諾肝素鈉，其特征在于：所述依諾肝素鈉為不同種類的混合物，混合物的基本組成為：多糖鏈分子量小于2000道爾頓的為12%～20%，多糖鏈分子量在2000～8000道爾頓的為68%～88%，多糖鏈分子量大于8000道爾頓少于18%。

3.?一種依諾肝素鈉的生產純化方法，其特征在于：包括以下步驟：

1)?常溫下將1重量份的粗品肝素鈉溶解在15～20重量份的去離子水中，將2～3重量份的芐索氯銨溶解在4～6重量份的去離子水中混合攪拌均勻，將芐索氯銨水溶液加入到肝素鈉水溶液中，進行充分的鹽化反應，反應時間為1小時，將所得的肝素芐索氯銨鹽靜置，真空抽濾，抽濾后得固體，再將得到的固體用去離子水攪拌洗滌后抽濾，這樣洗滌、抽濾兩次后得新的固體，將新的固體在40～60℃、1～2KPa真空條件下干燥20～30小時，得到干燥的肝素芐索氯銨鹽；

2)?將1重量份的肝素芐索氯銨鹽溶解在5～8重量份的干燥的二氯甲烷中，加入1～3重量份的氯化芐，在25～45℃條件下，將混合液攪拌，使其進行酯化反應，酯化反應20～30小時后停止，反應后的溶液為肝素芐酯反應液，將肝素芐酯反應液加入到等體積的10%醋酸鈉甲醇溶液中，固體析出，減壓抽濾，將抽濾之后得到的固體物用甲醇攪拌洗滌過濾兩次，固體物在50～60℃條件下恒溫干燥，得肝素芐酯鹽粗品，酯化率9-14%；

3)?將上述制備的1重量份的肝素芐酯鹽粗品在攪拌條件下，溶解到8～12重量份的10%氯化鈉水溶液中，將混合液加入到20～30重量份的甲醇中，固體析出，減壓抽濾，得到的固體物用甲醇攪拌洗滌過濾兩次，固體于50～60℃條件下恒溫干燥，得純肝素芐酯；

4)?將上述1重量份的純化肝素芐酯溶解在15～20重量份的去離子水中，將0.2?N氫氧化鈉水溶液加入，于55～70℃溫度下進行降解反應，反應時間為30～70分鐘，反應后的溶液為反應液，將反應液冷卻至室溫，稀鹽酸調節PH至中性，加入15?%氯化鈉，溶解過濾，將清液加入到1.6-1.8重量份的量甲醇中，析出固體，將固體離心、洗滌，固體在45～60℃的條件下干燥，得依諾肝素鈉粗品；

5)?將1重量份的依諾肝素鈉粗品溶解在40～60℃的8～11重量份的去離子水中，用氫氧化鈉調節混合液的pH值至9～11，過濾，加入水溶液量的1%～3%的雙氧水，調節混合液的pH值至9～11，保溫反應1～3小時，加入10%氯化鈉，調節pH值至6～8，過濾，將反應液加入到1.6-1.8重量份的甲醇溶劑中，析出沉淀，離心，產品噴霧干燥，得精品依諾肝素鈉。