[發明專利]一種醋酸加尼瑞克的制備方法

無效

• 申請號: 201210028919.2
• 申請日: 2012-02-09
• 公開（公告）號: CN102584945A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 陸永章;潘俊鋒;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

1.一種醋酸加尼瑞克的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度為0.3～1.1mmol/g的氨基樹脂反應合成Fmoc-D-Ala-氨基樹脂；

2)Fmoc-D-Ala-氨基樹脂采用逐一偶聯的方式偶聯Fmoc保護基團的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽樹脂；

3)加尼瑞克多肽樹脂進行乙酰化反應，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，純化、凍干得醋酸加尼瑞克。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟1)所述氨基樹脂為Rink?Amide樹脂、Rink?Amide-MBHA?Resin樹脂、Rink?Amide-BHA?Resin樹脂、Rink?Amide-AM?Resin樹脂、sieber?Resin樹脂或Sieber-AM樹脂。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2)所述逐一偶聯方式的偶聯劑為二異丙基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸鹽/1-羥基苯并三唑、(苯并三唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑、苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽/1-羥基苯并三唑或(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽/1-羥基-7-偶氮苯并三唑體系。

4.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2)所述Fmoc保護基團的其他氨基酸分別為Fmoc-Pro-OH、Fmoc-homoArg(Et)2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Arg(Et)2-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3-(3-pyridyl)-D-alanine、Fmoc-4-Chloro-D-Phe-OH、Fmoc-D-2-Nal-OH。

5.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述乙酰化反應具體為加尼瑞克多肽樹脂脫除氨基的保護基團，加入二氯甲烷、醋酸酐與吡啶的混合溶液反應2～3h；其中所述二氯甲烷、醋酸酐與吡啶的混合溶液中二氯甲烷與醋酸酐和吡啶的體積比為10∶7∶6。

6.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述裂解的裂解劑為三氟乙酸與水的混合物，三氟乙酸、茴香硫醚、水、苯酚與1，2-乙二硫醇的混合物或三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚與1，2-乙二硫醇的混合物。

7.根據權利要求6所述制備方法，其特征在于，所述三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚與1，2-乙二硫醇的混合物中，所述三氟乙酸與茴香硫醚、茴香醚和1，2-乙二硫醇的體積比為88～92∶3～7∶1～4∶1～3。

8.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述純化為反相高效液相色譜純化。

9.根據權利要求4所述制備方法，其特征在于，步驟2)所述Fmoc-D-homoArg(Et)₂-OH氨基酸，其由Fmoc-Lys-OH·HCl為起始原料合成。

10.根據權利要求9所述制備方法，其特征在于，所述Fmoc-D-homoArg(Et)₂-OH氨基酸的合成方法為取Fmoc-Lys-OH·HCl用NaOH水溶液溶解，冰浴下滴加乙氨基乙亞氨基甲磺酸水溶液，期間通過補加NaOH水溶液維持反應體系pH值在9～10之間；乙氨基乙亞氨基甲磺酸水溶液滴加完畢之后反應液恢復室溫繼續攪拌4h，反應液過濾，收集濾液，用乙酸乙酯洗滌，調節水相pH值至6.5，乙酸乙酯洗滌，旋干，無水乙醇提取有機物，乙醚結晶即得。