[發(fā)明專利]一種氧化石墨烯雙靶向藥物載體材料的制備方法和負(fù)載的藥物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210028075.1
• 申請(qǐng)日: 2012-02-09
• 公開（公告）號(hào): CN102552932A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡楨;黃玉東;李翠云;唐培毅;李艷偉;張麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈爾濱工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K47/04;A61K47/22;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標(biāo)事務(wù)所 23109
• 代理人: 牟永林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種氧化石墨烯雙靶向藥物載體材料的制備方法，本發(fā)明還涉及該載體材料負(fù)載的藥物。

背景技術(shù)

作為世界上最薄的新型二維納米材料，石墨烯獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其在生物醫(yī)學(xué)、復(fù)合材料、傳感器、能源等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景，成為近年來(lái)納米領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。由于石墨烯具有單原子層結(jié)構(gòu)，其理論比表面積高達(dá)2600m²/g，非常適合用作藥物載體。同時(shí)其兩個(gè)基面都可以吸附藥物，所以具有其他納米材料無(wú)可比擬的超高載藥率。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用較多的石墨烯衍生物主要是功能化的氧化石墨烯。由于氧化石墨烯上含有大量的含氧活性基團(tuán)，因此具有良好的生物相容性和水溶液穩(wěn)定性，同時(shí)有利于采用共價(jià)修飾方法實(shí)現(xiàn)藥物分子的負(fù)載。除了共價(jià)鍵功能化外，還可以利用π-π相互作用、離子鍵和氫鍵等非共價(jià)鍵作用，實(shí)現(xiàn)藥物分子在石墨烯表面的裝載。研究顯示，氧化石墨烯對(duì)藥物的裝載可以達(dá)到238％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過普通載藥材料?；谑┚哂谐叩妮d藥量，學(xué)者們繼而把目光轉(zhuǎn)向其在藥物靶向輸送及可控釋放領(lǐng)域的應(yīng)用。石墨烯的腫瘤靶向應(yīng)用主要是通過石墨烯與腫瘤靶向物質(zhì)的嫁接，將藥物分子靶向輸送至腫瘤病灶，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性的殺傷作用。石墨烯基腫瘤靶向載體材料使藥物分子聚集在靶部位并平穩(wěn)釋放，提高靶部位的藥物濃度，增強(qiáng)治療效果；同時(shí)使藥物在非病灶部位的濃度降低，從而降低藥物的毒副作用。

目前廣泛使用的納米藥物載體多為核殼結(jié)構(gòu)或多層結(jié)構(gòu)。核部分通過親水疏水相互作用、π-π相互作用、離子鍵和共價(jià)鍵等作用力包裹負(fù)載藥物；殼部分主要起到靶向及控制釋放的作用。此類納米藥物載體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成成本高，效率低，難以大規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種氧化石墨烯雙靶向藥物載體材料的制備方法，以解決已有納米藥物載體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成成本高，效率低，難以大規(guī)模制備的問題。

本發(fā)明方法包括下述步驟：

第一步：羧甲基化氧化石墨烯的制備；詳細(xì)過程如下：將0.5～5.0g的氧化石墨分散于100～1000mL、濃度為0.2mol/L的NaOH溶液中，超聲分散10～60min；接著向上述溶液中加入2～20g氯乙酸，攪拌反應(yīng)2～10h；然后在16000r/min速度下離心10～30min，水洗至pH為7～8，最后真空干燥得到羧甲基化氧化石墨烯(GO-COOH)；

第二步：氧化石墨烯-生物靶向分子復(fù)合物的制備；詳細(xì)過程如下：將80～800mgGO-COOH分散于0.2～2L的40mmol/L的2-(N-嗎啉)乙磺酸(MES)緩沖液中，攪拌下加入0.4～4g?N-羥基丁二酰胺(NHS)并超聲分散10～30min，然后攪拌下加入0.2～2g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二甲胺(EDC)并超聲分散10～30min；接著加入0.1～1g生物靶向分子至上述溶液中并超聲分散10～30min；隨后把混合溶液攪拌反應(yīng)6～12h；在16000r/min速度下離心10～30min，水洗至pH為7～8，最后真空干燥得氧化石墨烯-生物靶向分子復(fù)合物；

第三步：氧化石墨烯雙靶向藥物載體材料的制備；詳細(xì)過程如下：將40～400mg的氧化石墨烯-生物靶向分子復(fù)合物分散在200～2000ml?pH值為12的NaOH溶液中，超聲分散2～4小時(shí)；把上述溶液用截留分子量為7000的透析袋透析至透析外液呈中性，濃縮溶液至20～200ml；氮?dú)夥障?，?00～1000mg的FeCl₃.6H₂O及200～2000mg的FeCl₂.4H₂O溶解于5-50ml水中，并在氮?dú)夥障聦⑸鲜鰞煞N溶液混合反應(yīng)12～24h；采用16000r/min速度下離心10～30min，分離出固體，水洗除去多余的鹽；把固體重新分散到25～250ml水中，在N₂氣氛下，將4～40ml濃度為3mol/L的NaOH滴加至溶液中，在65℃溫度下反應(yīng)2～4小時(shí)；所得產(chǎn)物在16000r/min速度下離心10～30min，最后將所得固體真空干燥。

本發(fā)明涉及的氧化石墨烯雙靶向藥物載體材料采用生物靶向分子及納米磁性粒子四氧化三鐵作為雙靶向介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向輸送。與傳統(tǒng)納米藥物載體相比，本發(fā)明具有靶向作用強(qiáng)，載藥高效，合成簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模制備等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明還涉及該載體材料負(fù)載的藥物，所述藥物為含有π-π共軛體系的藥物。

附圖說(shuō)明