[發明專利]1,2-二氨基環己烷-鉑(II)-絡合物的制取方法

無效

• 申請號: 201210026128.6
• 申請日: 2005-02-05
• 公開（公告）號: CN103214525A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: A·佩培爾斯;H·羅伊特;R·D·施奈貝克;F·維斯曼
• 申請（專利權）人: 賀利氏貴金屬股份有限及兩合公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 吳亦華;謝燕軍

本申請是申請號為200510008330.6、申請日為2005年2月5日、發明名稱為“1，2-二氨基環己烷-鉑(II)-絡合物的制取方法”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及1，2-二氨基環己烷-鉑(II)-絡合物的制取方法，特別是二氨基環己烷-鉑(II)-二羧酸酯-絡合物如草酸鉑或樂沙定(Oxaliplatin)的制取方法。

背景技術

現已發現帶有1，2-二氨基環己烷-配位體的順式-鉑(II)絡合物作為生產抗腫瘤制劑活性物質的應用(B.Lippert，ed.Cisplatin，Wiley?VCH?1999)。

例如，具有抗腫瘤作用的鉑絡合物是指具有以下分子結構通式(1)，(2)，(3)的化合物：

(以上結構通式中，R₁和R₂在一起構成了二羧酸根，X代表Cl或I，A代表1或2價的陰離子，n代表1或2)

就本發明中所述順式-鉑-化合物的制取方法，主要指的就是草酸鉑或樂沙定(Oxaliplatin)[其分子結構通式中的R₁和R₂共同構成了分子通式(4)的基]的制取方法。

發明內容

因此，本發明的目的是提供優質二氨基環己烷-鉑(II)-二羧酸酯-絡合物，它應滿足以下一項或多項要求：

(1)高純度，特別是只含有微量Ag；

(2)達到或超過EP(歐洲藥典，第4版，2002，補遺4.4)的要求；

(3)最終產品無須通過重結晶能達到要求純度的；

(4)高收率獲得最終產品；

(5)特別適合非腸胃使用的生物活性物質；

本發明通過以下步驟制取二氨基環己烷-鉑(II)-二羧酸酯以滿足上述要求：

B將K₂PtX₄與1，2-二氨基環己烷(DACH)反應制得具有以下分子結構通式(2)的化合物：

C使(2)與Ag_nA銀鹽反應生成具有以下分子結構通式(3)的化合物：

之后，清除或分離生成的AgX-沉淀物

D使(3)與一種聯羧酸酯反應生成帶有R₁，R₂＝二羧酸根合基的(1)

F從D中分離出產品；以及在需要時，

G用水和甲醇(或其它藥理學認可的低沸點溶劑，例如丙酮)洗滌。

此情況下，C步驟中加入的是不足量的銀鹽，因此當合成時，分子式(2)的化合物將與不足化學計量(即小于2摩爾當量)的銀鹽反應，這樣就確保了最終產品中只有微量的銀存在。

所處理產品的旋光異構體純度與手性配位體1，2-二氨基環己烷的質量有關。最好采用具有高旋光異構體純度的1，2-二氨基環己烷。一般情況下，市場上就可以購買到工業生產中所需純度的產品。如果情況并非如此，可通過常規方法，如重結晶或蒸餾來提純。

合成時，一般從鉑方面考慮有目的地從K₂PtCl₄出發(可選擇性步驟A)A：K₂PtCl₄+4KI→K₂PtI₄+4KCl

當然也可以直接從K₂PtI₄出發(即從B步開始)。

此外，還可以使K₂PtCl₄與DACH直接反應；但由于Ag-沉淀物的溶解度很小，因此，對于最終產品的純度來講，碘化物更具有發展前景。

以下工藝過程特征就證實了它們的優點：按照本發明方法，這些特征可以單獨地也可以相互結合在一起使用：

C，即由銀反應生成的反應混合物在過濾前應先被冷卻到10度以下，此種情況下，沉淀就可以被完全充分地分離出來，并且最終產品中也只包含少量的銀。

D，即使用銨鹽形式的二羧酸鹽，具體說草酸鹽，它們不是游離化合物就是由聯碳酸或草酸原位與銨產生的化合物。

E，在F步驟以前，應先用活性炭處理1次，最好是2次；為了使最終產品中包含盡可能少量的雜質，特別是夾帶有中間產物1，2-二氨基環己烷-二碘-鉑(II)。根據分析結果，通常最終產品中包含有0.02％以下的1，2-二氨基環己烷-二碘-鉑(II)。