[發(fā)明專利]喹啉酮衍生物和以該化合物為活性成份的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210025570.7
• 申請日: 2012-01-21
• 公開（公告）號(hào): CN103214488A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏成喜;鄧先清;宮國華;孫先宇;卞明;于麗君;全哲山
• 申請（專利權(quán)）人: 內(nèi)蒙古民族大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/5025;A61P25/08
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及喹啉酮衍生物和以該化合物為活性成份的藥物組合物及其制備方法。?

背景技術(shù)癲癇(epilepsy)是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。而癲癇發(fā)作(epileptic?seizure)是指腦神經(jīng)元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象。其特征是突然和一過性癥狀，由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同，而有多種多樣的表現(xiàn)。可以是運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)或自主神經(jīng)伴有或不伴有意識(shí)或警覺程度的變化。?

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80％在發(fā)展中國家。每年還出現(xiàn)200萬新增癲癇病例。發(fā)達(dá)國家、經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)軌國家、發(fā)展中國家和不發(fā)達(dá)國家的癲癇患病率分別為0.50％、0.61％、0.72％和1.12％。我國的癲癇患病率為0.70％，與WHO報(bào)告中的發(fā)展中國家0.72％的發(fā)病率接近。?

癲癇的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的不平衡是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的主要原因之一。神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化在癲癇的發(fā)病中起到了重要的作用。目前已知與癲癇有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)主要是單胺類氨基酸類。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(serotonin，5-HT)。其中GABA是腦內(nèi)含量較高的重要神經(jīng)遞質(zhì)，大腦中約有40％的突觸是GABA能突觸。GABA受體與氯離子通道相耦聯(lián)，GABA受體激動(dòng)時(shí)，氯離子通道開放的數(shù)目增多，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氯離子增加，產(chǎn)生極化而引起抑制性突觸后電位，減少中樞內(nèi)某些重要神經(jīng)元的放電，故而產(chǎn)生抗癲癇作用。?

理想的抗癲癇藥物(AEDs)應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：?

1、療效：有廣譜抗癲癇作用，抗癲癇發(fā)作療效好，可以較長期服用；?

2、安全性：無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)，無致畸作用；?

3、藥物應(yīng)用：有多種劑型可供選擇，可經(jīng)多種途徑給藥，適合于各種年齡及各種身體狀況下應(yīng)用；?

4、藥動(dòng)學(xué)：生物利用度高，人體內(nèi)過程較穩(wěn)定，具有一級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)特征，劑量與血藥濃度成正比，容易透過血-腦屏障，可以快速進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮療效，蛋白結(jié)合率低，無或極少有活性代謝產(chǎn)物，無肝藥酶誘導(dǎo)作用，消除半衰期較長，可以每天一次服藥，與其他AED或其他類型藥物無相互作用，可與其他AED聯(lián)合應(yīng)用。?

隨著神經(jīng)科學(xué)與臨床藥理學(xué)的發(fā)展，目前已經(jīng)有許多傳統(tǒng)AED和新型AED應(yīng)用于臨床，雖然療效好于以往AEDs，然而還沒有一種藥物能達(dá)到上述理想AED的標(biāo)準(zhǔn)。尋找符合或接近理想AED的高療效、低不良反應(yīng)的藥物，仍是藥理學(xué)家及藥學(xué)工作者迫切追求的目標(biāo)。?

先導(dǎo)化合物(Leading?Compound)：簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生物活性和一定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)物。?

因先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，選擇性低，吸收性差，或毒性較大，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等等，不能直接藥用。需要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。但作為新的結(jié)構(gòu)類型和線索物質(zhì)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)變換和修飾，可得到具有優(yōu)良藥理作用的藥物。因此，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)在藥物研發(fā)過程中起著關(guān)鍵作用。目前，隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，人們可以通過多種途徑來發(fā)現(xiàn)或產(chǎn)生先導(dǎo)化合物。?

先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法，主要包括結(jié)構(gòu)拼合原理、局部修飾、生物電子等排原理及前藥原理等。這些方法都廣泛應(yīng)用到新藥研發(fā)的過程中。?

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明根據(jù)上述情況，為研發(fā)新型抗癲癇藥物，采用經(jīng)典的環(huán)轉(zhuǎn)換法對喹啉酮衍生物抗驚厥活性進(jìn)行優(yōu)化研究。喹啉酮衍生物有多種生物活性，如抗癌作用、抗瘧疾作用、抗血小板聚集作用、抗?jié)冏饔谩?qiáng)心作用、抗抑郁作用、抗骨質(zhì)疏松作用等，但國內(nèi)外對其抗驚厥作用沒有文獻(xiàn)報(bào)道。?

2(1H)-喹啉酮結(jié)構(gòu)式如下：?