[發明專利]一種含有蟾酥脂溶物的緩釋微球及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201210024978.2
• 申請日: 2012-02-06
• 公開（公告）號: CN102526111A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 陳建新;王文佳;劉雅紅;曾振靈;方炳虎;張曉麗;楊耀智
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61K31/585;A61K47/34;A61K9/16;A61P35/00;A61P29/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P31/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 楊曉松;裘暉

技術領域

本發明涉及一種蟾酥緩釋制劑，具體涉及一種含有蟾酥脂溶物的緩釋微球及其制備方法與應用。

背景技術

蟾酥Venenum?Bufonis，又名蟾蜍眉脂(《藥性論》)、蟾蜍眉酥(《日華子本草》)，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的耳后腺及皮膚腺分泌的白色漿液，經加工干燥而成，其性味甘辛、溫，有毒，具有解毒、消腫、醒神、開竅、強心和止痛等作用，在臨床上被廣泛應用于治療多種癌癥、結核病、心臟病、惡性血液病、周期性面神經麻痹、急性咽炎和慢性乙肝等感染病，還可以用于局部麻醉等。現代藥理學研究表明，蟾酥具有抑制腫瘤細胞增生、強心、鎮痛、興奮呼吸等生物活性。

蟾酥的主要化學成分有蟾蜍甾類、吲哚堿類、醇類及多糖、氨基酸、肽類等。蟾酥甾類為脂溶性成分，約占蟾酥的20-25％。甾類中已分離鑒定的蟾蜍二烯內酯類化合物(Bufadienolides)逾40種，包括蟾毒靈(bufalin)、蟾毒它靈(bufotalin)、華蟾毒它靈(cinobufotalin)、日蟾毒它靈(gamabufotalin)、脂蟾毒配基(resibufogenin)、華蟾毒配基(cinobufagin)、沙蟾毒精(arenobufagin)等，被認為是蟾酥的主要藥效成分。

臨床上應用的蟾酥注射液、活心丸、救心丸、安替可膠囊、蟾龍定喘合劑、喉癥丸等50余種中成藥中均含有蟾酥。在獸醫臨床上，蟾酥對治療動物呼吸道疾病也有顯著療效。蔣建兵等應用蟾酥卡耳法治療豬高熱病、喘氣病等，治愈率高達93％以上，療效顯著優于抗生素和其它中藥制劑(蔣建兵，施洪林，馬良.應用蟾酥巧治生豬高熱病[J].獸醫導刊2008，132：37；魏根根.新鮮蟾酥卡耳療法治療豬氣喘病的療效觀察[J].浙江畜牧獸醫2008(1)：17-19.)。黃宏業利用蟾酥與多西環素配伍制備注射液，對豬喘氣病的治愈率為76.7％，顯著高于多西環素注射液的治愈率(56.7％)(黃宏業，邱春媚.長效鹽酸多西環素-蟾酥注射液對豬喘氣病的療效試驗[J].廣西畜牧獸醫2007，23(2)：15-17.)。在《中國獸藥典》(2010年版)中，“喉炎凈散”、“雛痢凈”、“鎮喘散”等多種含有蟾酥的中藥復方制劑被批準用于畜禽呼吸道及消化道疾病治療。

雖然蟾酥具有廣泛的藥理作用，但同時也具有顯著的生物毒性。蟾蜍二烯內酯類化合物的基本結構類似強心苷，主要作用于心臟迷走神經中樞或末梢，并可直接作用于心肌，引起心率緩慢、心律不齊等緩慢心律失常癥狀，使房室傳導阻滯，最后導致心跳停止于收縮期(Kennedy?D.J.，Vetteth?S.，Periyasamy?S.M.，and?et?al..Central?role?for?the?cardiotonic?steroid?marinobufagenin?in?the?pathogenesis?of?experimental?uremic?cardiomyopathy[J]Hypertension，2006，47(3)：488-495；Bick?R.J.，Poindexter?B.J.，Sweney?R.R，and?et?al..Effects?of?Chan?Su，a?traditional?Chinese?medicine，on?the?calcium?transients?of?isolated?cardiomyocytes：Cardiotoxicity?due?to?more?than?Na，K-ATPase?blocking[J].Life?Sciences，2002，72(6)：699-709)。蟾酥乙醇提取物及主要內酯類單體對小鼠的LD₅₀是：蟾酥醇提物為41.0mg/kg(靜脈)、96.6mg/kg(皮下)、36.2mg/kg(腹腔)，蟾毒靈為2.2mg/kg(腹腔)，華蟾毒配基為4.4mg/kg(腹腔)(于垂亮，侯惠民.蟾酥抗腫瘤有效成分的活性追蹤分離及急性毒性研究.中草藥，2011，42(2)：307-311.)。腹腔或靜脈注射蟾酥注射液，小鼠急性中毒表現為呼吸急促、肌肉痙攣、心跳不整、最后麻痹而死(王浴生，等.中藥藥理與應用.北京：學苑出版社，1992)。

蟾酥及其主要藥效成分二烯內酯類化合物較大的生物毒性嚴重制約了其臨床應用，開展以減少蟾酥及其藥效成分生物毒性為目的的新型制劑研究具有重要意義。