[發明專利](E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸的新晶型及其組合物

無效

• 申請號: 201210022695.4
• 申請日: 2012-02-02
• 公開（公告）號: CN103130725A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 王盛楠;劉逸寒;柏桐
• 申請（專利權）人: 天津銘恒科技發展有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;A61K31/505;A61P3/06;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及以下式I的新的化合物晶體，特別是雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鎂鹽的晶型，以及含有該新晶型的藥物組合物、新晶型的制備方法及該新晶型用于制造治療高脂血癥、高膽固醇血癥或動脈硬化藥物中的應用。

以下式(II)的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，即國際非專利名(INN)為瑞舒伐他汀的藥物。

背景技術

瑞舒伐他汀，化學名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，在歐洲專利EP521471中首次公開，為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG?CoA還原酶)的抑制劑，由Shionogi開發，可用作藥物來治療高脂血癥、高膽固醇血癥或動脈硬化癥。

用于制備藥用產品的式II化合物的基本要求是高純度和較高的穩定性。而食品藥品監督管理局對式II化合物設置了一系列的質量標準，與其化學純度和穩定性有關。

根據國際專利申請號為WO00/042024和歐洲專利申請號為EP521471的專利可知，應用現有制藥技術手段很難獲得式II的無定形瑞舒伐他汀。為了解決此類問題，研究人員制備了具有更佳物理性質的結晶水合物。然而，在已經公開的文獻中，制備結晶的瑞舒伐他汀鈣的工藝較難，需要使用高生產容積的制造方法，并且得率較低。

瑞舒伐他汀鈣鹽制造中的基本問題在于以下事實：所獲得的初次產物不可充分過濾并且不能以容易的方式純化。公開的國際專利申請WO04/14872公開了具有可過濾的非結晶產物，根據此項專利申請，研究人員使用瑞舒伐他汀的堿金屬、銨、甲基銨或三(羥甲基)甲基銨鹽與氯化鈣在水溶液中反應而制備具有生物活性的瑞舒伐他汀的鈣鹽。

國際專利申請號為WO01/60804公開了式II的高純度銨、鋰或鎂鹽以解決無定形瑞舒伐他汀較難獲得的問題。而且，在上述專利中，公開了從上述鹽開始，有可能以適合于藥用產品制造的質量制備無定形瑞舒伐他汀。其中，已經公開的式II化合物的結晶鎂鹽的X-射線粉末衍射圖中在2θ＝11.5、14.5、16.3、16.8、18.0、19.1、19.8、21.8、22.6和23.0°有特征峰。

國際專利申請號WO2005/051921中公開了一種類似的方法，其中以高純度制備瑞舒伐他汀的異丙銨或環己胺鹽，并將以上鹽轉變成瑞舒伐他汀的鈉鹽或高純度無定形鈣鹽。

國際專利申請號為WO2005/040132公開了具有高非對映純度的無定形瑞舒伐他汀鈣鹽。根據該公開方法，在第一階段使初次產物無定形瑞舒伐他汀鈣鹽結晶，隨后將如此獲得的產物轉變成無定形劑型。

根據現有公開的專利申請及現有技術，制備具有生物活性的瑞舒伐他汀鈣鹽是一種極為復雜的方法。必須讓粗產物經歷進一步純化和結晶步驟以獲得在純度和物理性能方面適合的產物。并且已經公開的瑞舒伐他汀一系列加成鹽化合物均未表明具有生物學活性，僅是為了制備高純度且物理性能適合的瑞舒伐他汀鈣鹽?？傊阎姆椒y以按工業規模方法操作并且這些已知方法會造成大量的材料損失，因此難以實現工業化規模生產。

發明內容

我們研究的目標是基于現有制藥技術手段，開發式II的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的具有高穩定性和高生物活性的新型鹽或新晶型。該鹽或該晶型可維持或提高他汀類基團的藥理學效果特性并且可以按適合于制造藥用產品的質量制備。