[發明專利]萘茜母核氧烷基、酰基取代的阿卡寧衍生物及制備和用途無效

申請號：	201210021929.3	申請日：	2012-01-31
公開（公告）號：	CN102557914A	公開（公告）日：	2012-07-11
發明（設計）人：	李紹順;王汝冰;周文;鄭小剛;朱夢媛	申請（專利權）人：	上海交通大學
主分類號：	C07C50/32	分類號：	C07C50/32;C07C46/00;C07C69/035;C07C67/08;C07C67/24;C07C67/39;C07C229/12;C07C227/04;A61K31/122;A61K31/222;A61K31/223;A61P35/00
代理公司：	上海漢聲知識產權代理有限公司 31236	代理人：	郭國中
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摘要：
搜索關鍵詞：	萘茜母核氧烷基取代阿卡寧衍生物制備用途
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的手性天然產物阿卡寧萘茜母核氧烷基、酰基取代的衍生物的制備方法和醫藥用途。

背景技術

紫草為《中華人民共和國藥典》收載的臨床常用中藥。紫草可分為硬紫草(又名東北紫草，Lithospermum?erythrohizon)和軟紫草(又名新疆紫草，A.euchroma?Johnst)。硬紫草中的主要有效成分為紫草素(Shikonin)及其衍生物，軟紫草中含有阿卡寧(Alkannin)及其衍生物，紫草素和阿卡寧互為對映異構體，紫草素為R構型，阿卡寧為S構型。他們已經被證實具有抗炎、促進傷口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲狀腺亢進、抗免疫低下、降血糖、保肝護肝等多種生物活性。近年來，紫草素和阿卡寧及其衍生物的抗腫瘤活性研究引人關注，以其為先導化合物開發抗腫瘤、抗病毒新藥的研究已經成為該領域的熱點。

現有文獻報道大多是保留紫草素和阿卡寧母核的萘茜(5，8-二羥基-1，4-萘醌)結構，對其側鏈羥基進行結構改造。本申請人之前發明了手性紫草素和阿卡寧(申請號：20110209290.7)及紫草素消旋體(授權號：ZL200510025243.1)的制備方法，并申請了一系列紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物(申請號：201010046435.2，201010209926.3)，但除了制備過程中少數的幾個化合物中間體外，沒有涉及其它阿卡寧衍生物。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，公開一系列結構新穎的阿卡寧母核萘茜氧烷基化、酰基取代的衍生物、其制備方法及醫藥用途。藥理實驗證明，該類化合物活性與相應紫草素母核萘茜氧烷基化、酰基取代的衍生物活性相當或更好。部分化合物細胞毒作用降低或消失，動物體內抗腫瘤試驗顯示出一定的抑制腫瘤生長作用，可作為抗腫瘤藥或前藥用于惡性腫瘤的治療。同時，本發明涉及的制備方法所需的原料易得，合成路線短，光學純度較高。

本發明是通過以下的技術方案實現的：

第一方面，本發明涉及一種阿卡寧萘茜母核氧烷基、酰基取代的衍生物，其結構式具體如I所示：

其中，R為H、1-10個碳原子的直鏈或者含有支鏈的烷烴、烯烴、芳烴，含有羥基取代的2-10個碳原子的直鏈或者含有支鏈的烷烴、烯烴、芳烴；或COR₅，R₅為1-10個碳原子的直鏈或者含有支鏈的烷烴、烯烴、芳烴，含有羥基取代的2-10個碳原子的直鏈或者含有支鏈的烷烴、烯烴；

其中，R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝CH₃，具體如結構式II所示，

或者R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝H，具體如結構式III所示，

或者R₁＝R₂＝H，R₃＝R₄＝CH₃，具體如結構式IV所示，

或者R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝COCH₃，具體如結構式V所示，

或者R₁＝R₂＝COCH₃，R₃＝R₄＝CH₃，具體如結構式VI所示，

或者R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝COCH₃，具體如結構式VII所示，

或者R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝R₄＝COCH₃，R＝CO(CH₂)_nR₆，其中，n＝1-3，R₆為氨基、含有1-6個碳原子取代的仲胺或叔胺、含氮雜環，具體如結構式VIII所示，