[發明專利]水溶性AIE發光劑及其在檢測和延遲淀粉樣蛋白質的淀粉樣纖維化中的用途

有效

• 申請號: 201210021921.7
• 申請日: 2012-01-31
• 公開（公告）號: CN102706839A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 唐本忠;洪煜檸;陳斯杰;郭子健
• 申請（專利權）人: 香港科技大學
• 主分類號: G01N21/64
• 分類號: G01N21/64
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理事務所(普通合伙) 11270
• 代理人: 張穎玲;遲姍

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年1月31日提交的美國臨時申請第61/457,207和2012年1月27日提交的美國部分繼續申請13/359,514的優先權權益，所述申請的全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及一種水溶性聚集誘導發光(AIE，Aggregation-Induced?Emission)發光劑及其在檢測和延遲蛋白質的淀粉樣纖維化中的用途。

背景技術

蛋白質功能依賴于正確的蛋白質折疊。在真核細胞中，許多新合成的蛋白質被轉移入內質網中，在那里它們在一系列分子伴侶和折疊催化劑的幫助下折疊成正確的三維結構(K.Lindorff-Larsen，P.E.Paci，M.Vendruscolo和C.M.Dobson，Trends?Biochem.Sci.，2005，30，13)。在這個過程中，不正確折疊的蛋白質將由質量控制機構檢測到，然后在細胞質中通過蛋白酶體降解。質量控制過程的失效可導致蛋白質錯誤折疊和聚集(P.J.Muchowski，Neuron，2002，35，9)。蛋白質聚集成淀粉樣原纖維被認為是許多神經變性疾病(包括阿爾茲海默病、帕金森病、朊病毒病和亨廷頓病)的病理學標志(C.M.Dobson，Nature，2003，426，884)。

胰島素、淀粉樣蛋白β肽、溶菌酶、tau蛋白、α-突觸核蛋白、PrP和含多谷氨酰胺的蛋白質是常見的經歷原纖維形成的蛋白質。其中，胰島素被認為是淀粉樣纖維化的模型(M.I.Ivanova，S.A.Sievers，M.R.Sawaya，J.S.Wall和D.Eisenberg，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2009，106，18990)。在糖尿病患者經常注射胰島素的部位已經發現胰島素的淀粉樣原纖維(F.E.Dische，C.Wernstedt，G.T.Westermark，P.Westermark，M.B.Pepys，J.A.Rennie，S.G.Gilbey和P.J.Watkins，Diabetologia，1988，31，158)。近來，來自帕金森病患者的血清樣品被報道顯示出對胰島素寡聚物和原纖維的自身免疫應答，這表明胰島素聚集也可能與該疾病有關(K.R.Wilhelm，K.Yanamandra，M.A.Gruden，V.Zamotin，M.Malisauskas，V.Casaite，A.Darinskas，L.Forsgren和L.A.Morozova-Roche，Eur.J.Neurology，2007，14，327)。而且，胰島素原纖維形成已經成為用于糖尿病治療的胰島素的輸送和長期儲存的障礙(S.Frokjaer和D.E.Otzen，Nat.Rev.Drug?Discovery，2005，4，298)。了解胰島素聚集的分子基礎對于淀粉樣化過程的建模以及用于糖尿病治療的輸送系統的改善具有重要意義。

胰島素是一種具有51個殘基的激素，其天然形式呈現為基本螺旋的結構(T.L.Blundell，J.F.Cutfield，G.G.Dodson，E.Dodson，D.C.Hodgkin和D.Mercola，Biochem.J.，1971，125，50P)。在生理條件下，胰島素主要以鋅配位六聚體存在。在體外，胰島素在某些失穩條件(例如升高的溫度、低pH、增加的離子強度以及暴露于疏水表面)下可形成淀粉樣原纖維(J.Brange，L.Andersen，E.D.Laursen，G.Meyn和E.Rasmussen，J.Pharm.Sci.，1997，86，517)。分子間疏水相互作用或靜電吸引是否是胰島素原纖維形成的驅動力尚無定論(K.Giger，R.P.Vanam，E.Seyrek和P.L.Dubin，Biomacromolecules，2008，9，2338)。然而，通常認為天然結合態(二聚體、四聚體和六聚體)解離成單體是原纖維形成的先決條件(L.Nielsen，R.Khurana，A.Coats，S.Frokjaer，J.Brange，S.Vyas，V.N.Uversky和A.L.Fink，Biochemistry，2001，40，6036)。單體進行部分解折疊，形成中間態，其中它們再結合成穩定的纖維性淀粉樣聚集體(L.Skora，S.Becker和M.Zweckstetter，J.Am.Chem.Soc.，2010，132，9223)。