[發明專利]一種奧硝唑注射液

有效

• 申請號: 201210021254.2
• 申請日: 2012-01-31
• 公開（公告）號: CN102552127A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 何萍
• 申請（專利權）人: 石家莊開發區博欣醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4164;A61K47/10;A61P31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種奧硝唑注射液。

背景技術

奧硝唑，即1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑類藥物。奧硝唑注射液是治療厭氧菌感染的首選藥物，對部分需氧菌也有一定抑制作用。其發揮抗微生物作用的機理可能是通過其分子中的硝基，在無氧環境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成份相互作用，從而導致微生物的死亡。與其他硝基咪唑類藥物不同的是，奧硝唑不抑制乙醛脫氫酶，不會引起雙硫侖反應。

但是，現有奧硝唑制劑易引起輸注疼痛，并導致靜脈炎等不良反應。正常人體血液的pH值為7.35～7.45，人體可耐受輸液的pH值為4～9。美國的靜脈輸液指南指出，pH值＞11或＜4.3會明顯增加靜脈炎的風險(Chee?S，Tan?W.Reducing?infusion?phlebitis?in?Singapore?hospitalsusing?extended?life?endline?filters.Journal?of?Infusion?Nursing，2002，25(2)：95-104)。國內的研究顯示，pH值低于4時，會導致疼痛與靜脈炎，而且pH值越低，靜脈炎就越嚴重(中國醫療前沿，2009，4(22)：13頁)。現有奧硝唑制劑與常用靜脈輸液的配伍研究及報道顯示，配伍后溶液的pH值約為2.6-3.0(醫藥導報，2008，27(10)：1270-1271)，超出了人體的耐受限度，增加了輸注疼痛及靜脈炎的發生率。研究顯示，奧硝唑注射液引起疼痛及各種不同程度靜脈炎的患者約為59％，其中嚴重靜脈炎患者約占8％(中國醫療前沿，2009，4(24)：69)。

另外，在奧硝唑注射液制備和儲存過程中，pH值對穩定性有著直接的影響，特別是在制備過程中，pH值對奧硝唑注射液有關物質的影響非常明顯。奧硝唑注射液pH值為4.0～4.5時，有關物質增加較多，超過了質量標準的含量限度(1.5％)，當pH值調節至3.0～3.5時，有關物質的增加相對較少，因此，奧硝唑注射液只能在較低的pH值條件下制備，但制得的奧硝唑注射液所引起靜脈炎的幾率卻大大增加(醫學綜述，2010，16(19)：3026-3027)。

現有技術表明，盡管調低奧硝唑注射液的pH值可以提高奧硝唑在制備過程中的穩定性，但高溫滅菌后，奧硝唑仍然會發生含量下降，有關物質升高，還需加入丙二醇作為穩定劑。而且，要使奧硝唑注射液保持穩定，丙二醇的用量需達到注射液的30％(體積百分含量)(北方藥學，2010，7(5)：14-15)。即使如此，其在貯存過程中有關物質仍明顯增加。

因此，現有技術存在如下難以解決的矛盾：一方面降低奧硝唑注射液的pH值，雖然可以提高其穩定性，但容易引發靜脈炎等不良反應；另一方面提高奧硝唑注射液的pH值會降低靜脈炎發生率，但會導致雜質增加、穩定性變差。尋找一種具有或接近正常生理pH值、刺激性小不發生靜脈炎、具有較高的安全性；又具有雜質少、純度高的特點的奧硝唑注射液，是需要本領域技術人員著力解決的技術問題。

發明內容

經過大量試驗，申請人發現，非水溶劑-乙醇可以作為奧硝唑注射液的穩定劑，不使用丙二醇或僅使用少量的丙二醇，就可以解決雜質、pH值等方面的技術問題，并基于此完成本發明。具體地，本發明提供了一種奧硝唑注射液，包括如下含量的組份：奧硝唑1g，丙二醇0～2ml，乙醇加至6～20ml。其中，丙二醇優選0～1.5ml，更優選0～1ml，最優選0.5～1ml；乙醇優選加至6ml、10ml、20ml。

其中，乙醇是體積百分含量為95～100％的乙醇，如95％、96％、97％、98％、99％的乙醇、無水乙醇等，其是本發明注射液的穩定劑。

為了進一步降低本發明注射液的雜質含量，提高其穩定性，所述的奧硝唑注射液還可以含有抗氧劑和/或金屬絡合劑，其中抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或維生素C之一或其混合物，金屬絡合劑選自乙二胺四乙酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、酒石酸或其鹽之一或其混合物。

本發明的奧硝唑注射液可以通過常規的制備工藝進行制備。例如，將處方量的奧硝唑等溶解于乙醇(或乙醇與丙二醇的混合液)中，除菌過濾，無菌條件下分裝，或分裝后滅菌，即可。為了進一步增加奧硝唑注射液的穩定性，在制備過程中可充氮氣。

另外，本發明還涉及所述奧硝唑注射液在制備抗感染藥物中的用途。