[發明專利]β3腎上腺素受體激動劑的新用途

無效

• 申請號: 201210020843.9
• 申請日: 2012-01-30
• 公開（公告）號: CN102764438A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 林曙光;鄭猛
• 申請（專利權）人: 林曙光;鄭猛
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/00;A61P9/12;A61P1/16;A61P13/12;A61P25/28;A61P35/00;A61P9/10;A61P39/06;A61L31/08;A61L31/16
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及信號通路領域，具體涉及β3腎上腺素受體激動劑在制備治療新疾病的藥物中的新用途。

背景技術

人體內的β3腎上腺素受體主要表達在脂肪細胞，尤其在內臟脂肪細胞，促進脂肪分解供能。目前已發現了多種選擇性作用于該受體的激動劑與阻滯劑。對于β3受體的藥物研究主要基于其促脂解作用，將β3受體激動劑作為減肥藥。但是，對于β3受體在衰老相關性疾病的發生、發展中的地位和其潛在治療作用，尚無相關報道。

抑癌基因TP53可能是調控衰老和細胞程序重排的關鍵基因，TP53是一個衰老相關基因，且其抑癌作用與衰老密切相關。它通過調節?DNA的損傷、自由基生成與清除等控制細胞衰老，p53過度活躍引起干細胞早衰，p53本身的修飾是維持其功能的主要原因。大量研究表明Sirtuin?1?(SIRT1)可通過對p53的去乙酰化作用在p53介導的老化和抗腫瘤反應中發揮關鍵性的作用。酵母沉默信息調節因子2(Silent?Information?Regulator?2，SIR2)是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙酰化酶，SIRT1是與哺乳動物Sir2同源性最高的家族成員，SIRT1蛋白存在于哺乳動物細胞質和細胞核中，對細胞生存、衰老和氧化應激等起到十分重要的調節作用。SIRT1使p53去乙酰化，抑制其轉錄活性。此外SIRT1能通過募集到p53靶啟動子處，導致低乙酰化核小體轉錄沉默。

發明內容

本發明公開了β3腎上腺素受體(adrenergic?beta-3-receptor，ADRB3)是調控SIRT1，p53，mTOR(mammalian?target?of?rapamycin,?哺乳動物雷帕霉素靶蛋白),?MIF和microRNA-16信號通路的重要受體。本發明公開了β3腎上腺素受體激動劑的用途，用于治療與mTOR?/SIRT1/p53信號通路相關的疾病，如心肌肥大、肥厚型心肌病、心肌纖維化、肺動脈高壓、肝硬化、腎功能衰竭、阿爾茨海默病、和惡性腫瘤等。本發明公開了β3腎上腺素受體激動劑在制備抗衰老藥物的應用。本發明公開了β3腎上腺素受體激動劑在預防干細胞衰老的應用。本發明還公開了β3腎上腺素受體激動劑作為提高誘導多能干細胞（Induced?pluripotent?stem?cells，iPS）效率的藥物的應用。本發明人發現β3受體阻滯劑可以減少腫瘤和其外周脂肪組織中的SIRT1表達，導致p53乙酰化，提高p53的轉錄活性，增加腫瘤組織中p53，促進腫瘤細胞衰老、凋亡并阻斷遠處轉移。β3受體激動劑則可增加SIRT1表達，減少p53，激活mTOR,?下調miR-16-1和miR-15a表達，起到抗衰老作用。本發明人還發現激動β3受體可以減少mTOR蛋白表達，特別是抑制mTOR-Rictor復合物。本發明人還發現激動β3受體可以減少線粒體自噬，β3受體激動劑可用作自噬拮抗劑。

可用于本發明的β3受體激動劑沒有特別的限制，所有能夠興奮β3受體的化合物都適用于本發明。代表性的β3受體激動劑的例子包括(但不限于)：BRL?37344，SR58611A，TAK2677，N25984等。

本發明的β3受體激動劑的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領域常規通用的制法制成片劑、膠囊、顆粒劑、緩釋劑、注射劑等各種劑型。

本發明的β3受體激動劑可以作為治療心肌肥大、心肌纖維化、肺動脈高壓、肝硬化、阿爾茨海默病和惡性腫瘤的藥物。β3受體激動劑也可以作為SIRT1的激動劑而用于抗衰老。

本發明的β3受體激動劑可以提高誘導多能干細胞（Induced?pluripotent?stem?cells，iPS）生產效率，減緩干細胞衰老和老化，延緩脂肪干細胞和心肌干細胞的衰老和老化。

此外應理解，在閱讀了本發明的以上描述的內容之后，本領域的技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

附圖說明

圖1為SR59230A增加MCF-7細胞中p53的表達；

圖2為SR59230A減少MCF-7細胞中SIRT1的表達；

圖3為BRL37344減少心衰大鼠心肌凋亡；

圖4為BRL37344減少心肌p53、增加SIRT1；

圖5為BRL37344改善心衰大鼠心功能；

圖6為脂肪干細胞中β-半乳糖苷酶染色；

圖7為Rictor定量PCR；

圖8為mTOR定量PCR;

圖9為SIRT1,?3,?4定量PCR。

具體實施方式