[發明專利]色胺酮類化合物的制備方法及其在制備IDO抑制劑中的新用途

有效

• 申請號: 201210018591.6
• 申請日: 2012-01-20
• 公開（公告）號: CN102579452A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 匡春香;王勇;王淑君;陳斌;關玉晶;劉瑩;田寧
• 申請（專利權）人: 遼寧思百得醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00;A61P25/28;A61P37/02;A61P27/12;A61P25/00;A61P25/24;A61P25/22;A61P31/18;A61P35/02
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及色胺酮類化合物的制備方法及其在制備IDO抑制劑中的新用途。

背景技術

吲哚胺2，3-雙加氧酶(Indoleamine?2，3-dioxygenase，IDO)是一種細胞內含有亞鐵血紅素的酶，是肝臟以外唯一可催化色氨酸代謝使其沿犬尿氨酸途徑分解生成包括喹啉酸在內的一系列代謝產物的限速酶(MacKenzie，C.R.et.al.Current?Drug?Metabolism，2007，8：237-244.)。自二十世紀九十年代起，吲哚胺2，3-雙加氧化酶(indoleamine?2，3-dioxygenase，IDO)及其催化色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑(Kynurenine?pathway，KP)在各種疾病過程中所起的重要作用日益引起人們的關注。

IDO與很多生理病理過程有關。對懷孕小鼠模型的研究發現母胎界面的合胞體滋養層細胞和抗原提呈細胞可以合成IDO，并且IDO表達的動態變化與胚胎形成一致，如果特異性阻斷IDO的作用，則可導致小鼠流產，表明IDO可以使胎兒免于母體的排斥，維持母胎界面免疫偏離的形成(David，H.M.；et?al.，Science，1998，281：5380.)。說明IDO與機體免疫系統的免疫耐受有關，是一種免疫調節酶。IDO與腫瘤細胞逃避機體免疫系統對其監視和殺傷的免疫逃逸現象有關。Uyttenhove等發現多種人實體腫瘤細胞(宮頸癌、胃癌、結腸癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表達IDO抗原，使局部T細胞增殖受抑，從而介導腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊(Uyttenhov，C，et?al.Nat?Med，2003，9：1269-1274.)。IDO參與調節T細胞的反應。T細胞對色氨酸耗竭特別敏感，當色氨酸濃度較低時，T細胞增殖就會靜止在G₁期，IDO通過降解色氨酸可切斷T細胞的活化?；谶@種機制，IDO保護胎兒免受母體排斥，也介導了腫瘤免疫逃逸。

色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑異常，通常伴隨著IDO活性的提高和喹啉酸水平的上調，與神經系統炎癥和神經退行性紊亂密切相關(Heyes，M.P.，et?al.，Brain，1992，115：1249-1273)。直接和間接的證據都表明IDO和犬尿氨酸途徑在阿爾茨海默病的發病機制中發揮重要作用(Guillemin，G.J.et?al.Redox?Rep?2002，7，199-20；Stone，T.W.，et?al.，J.Alzheimers?Dis.2001，3：355-66)。阿爾茨海默病患者血液中的色氨酸濃度與其認知缺陷的程度成負相關(Widner?B，et?al.，Adv?Exp?Med?Biol?1999，467：133-8)，血清中犬尿氨酸濃度高于正常人，而且升高的程度與認知缺陷的水平密切相關(Baran?H，et?al.，J.Neural?Transm?1999，106：165-81；Widner?B，et?al.，JNeural?Transm?2000，107：343-53)。阿爾茨海默病患者大腦中IDO含量比正常人豐富：IDO和喹啉酸在阿爾茨海默病患者海馬體皮質層的小膠質細胞、星形細胞及神經元細胞中均有表達，在老年斑周圍的小膠質細胞、星形細胞中含量最高(Guillemin，G.J.et?al.，Neuropathology?and?AppliedNeurobiology?2005，31：395-404)。β淀粉樣多肽Aβ(1-42)能夠激活原代培養的人小膠質細胞，誘導IDO的表達(Guillemin?G.J.，et?al.，NeuroReport?2003，14：2311-2315；Walker?D.G.，et?al.，J.Leukoc.Biol.2006，79：596-610)。

干擾素γ可誘導IDO的表達，在高水平干擾素γ刺激的持續活化期間，IDO降低了游離血清色氨酸的利用度。因而，也降低了5-羥色胺的產生。這些變化與諸如喹啉酸的具有神經活性的犬尿氨酸代謝物的蓄積相結合，有助于神經病學、精神病學病癥的發生，而且是多種心理障礙的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相關癥狀的誘因，所述慢性病例如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、多種類型抑郁癥、阿爾茨海默病和癌癥(Schroecksnadel?K.，et?al.，Clin?Exp?Immunol.2005，140(1)：41-45)。