[發(fā)明專利]一種含有VEGF拮抗劑的滴眼液

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210017896.5
• 申請(qǐng)日: 2012-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN103212075B
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柯瀟;鄭強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都康弘生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K39/395;A61K9/08;A61K47/10;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有VEGF拮抗劑的滴眼液。

背景技術(shù)

角膜新生血管、新生血管性青光眼、翼狀胬肉、慢性結(jié)膜炎等眼表病的發(fā)病均與新生血管的產(chǎn)生有一定的關(guān)系，VEGF的過(guò)度表達(dá)可以誘導(dǎo)眼表新生血管形成。其中角膜新生血管不是一種獨(dú)立的角膜病，而是一種病理改變。導(dǎo)致角膜新生血管的原因很多，免疫炎癥性、感染性、變性、外傷性、隱形眼鏡的不當(dāng)使用，醫(yī)源性疾病等。上述原因?qū)е碌慕悄ば律苋绻患皶r(shí)治療，最終會(huì)導(dǎo)致角膜盲。角膜新生血管為世界范圍視力喪失和失明的主要原因，在美國(guó)約4.14％的眼科患者患有角膜新生血管，美國(guó)每年有140萬(wàn)新增角膜新生血管患者，其中12％的會(huì)導(dǎo)致視力下降，在美國(guó)每年有約17萬(wàn)新增視力下降的角膜新生血管患者。中國(guó)尚沒(méi)有關(guān)于角膜新生血管的流行病學(xué)調(diào)查，如果按照美國(guó)角膜新生血管占眼科患者4％，其中12％會(huì)導(dǎo)致視力下降來(lái)計(jì)算，2009年全國(guó)眼科患者為6283萬(wàn)，國(guó)內(nèi)每年約有30萬(wàn)的新增患者因角膜新生而影響視力。患者角膜新生血管進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致視力的進(jìn)一步惡化，最終需要角膜移植才能恢復(fù)視力。因此此類患者需要進(jìn)行有效的抗新生血管治療，以防止視力進(jìn)一步喪失，同時(shí)避免進(jìn)行角膜移植，醫(yī)生對(duì)于角膜新生血管沒(méi)有有效的治療手段。

生物藥物，尤其是重組類蛋白許多特性完全不同于小分子化學(xué)分子，其發(fā)生不穩(wěn)定降解反應(yīng)是一個(gè)多步驟反應(yīng)。限于目前分析方法的局限，發(fā)生于高級(jí)結(jié)構(gòu)的這些飽含多個(gè)步驟的降解也很難精確測(cè)量到，其穩(wěn)定性，尤其在常規(guī)條件下的保存就是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。眼睛是人體最重要的器官之一：大腦的近80％的信息來(lái)自眼睛；同時(shí)眼睛由于其特殊的生理構(gòu)造，是比較柔弱的組織，對(duì)粘度，滲透壓等要求都非常高。因此對(duì)于眼用制劑，尤其是有外傷時(shí)候采用的眼用制劑要求異常嚴(yán)格。

VEGF(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的生物學(xué)效應(yīng)均是通過(guò)其特異性受體VEGFR(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)介導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，VEGFR可導(dǎo)致由配體介導(dǎo)的二聚體化，受體的二聚體化促使相鄰受體亞基自身磷酸化和去磷酸化，從而觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。VEGFR均為酪氨酸蛋白激酶，按其功能和結(jié)構(gòu)分為：fins-樣酪氨酸激酶-1(VEGFR-1/Flt-1)、激酶插入?yún)^(qū)受體(VEGFR-2/Flk-1/KDR)、fins-樣酪氨酸激酶-4(VEGFR-3/Flt-4)及一些低相對(duì)分子質(zhì)量VEGFR(neuropilin-1)。Flt-1和KDR主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，F(xiàn)lt-4則主要分布于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上。與VEGF相結(jié)合的主要為Flt-1和KDR，F(xiàn)lt-1與VEGF的結(jié)合力較KDR高，他們都是糖基化的跨膜受體，直接參與VEGF進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。Flt-1與VEGF結(jié)合后能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成和調(diào)節(jié)血管滲透性；KDR與VEGF結(jié)合后則能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生及成熟。VEGF拮抗劑，尤其是一類人工設(shè)計(jì)的靶向基因工程蛋白，如Lucentis、Avastin、VEGF-trap等等，它們能有效地阻斷由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，抑制病變新生血管的生長(zhǎng)，并用于治療腫瘤、眼睛等由新生血管引起的疾病，但是上述藥物的已上市的制劑形式為注射劑，其給藥方式為玻璃體直接注射或全身給藥，其制劑形式對(duì)于患者而言，其依從性差，且存在諸多不便。因此，研究者開始研究一種患者依從性好，且方便有效的含有VEGF拮抗劑的藥物制劑形式，US7303748公開了一種含有VEGF-trap的滴眼液，其制劑處方：39.4-103.06mg/ml VEGF-trap，5mM磷酸，5mM檸檬酸，100mM氯化鈉，0.005％吐溫-20。但是該滴眼液濃度較大，由于生物制劑一般都存在不穩(wěn)定的問(wèn)題，目前眼表的抗血管治療患者很多都不愿住院治療，高濃度的生物制劑很容易造成保存和使用的不便，同時(shí)眼表給藥是一個(gè)特殊的給藥途徑，對(duì)pH、滲透壓和局部刺激性，不能添加抑菌劑和抗菌劑等，上述問(wèn)題使得用于眼表抗新生血管治療藥物的成本昂貴，效果有限。因此，提供一種濃度低，抑制新生血管療效確切的滴眼液，并將其用于治療角膜新生血管、新生血管性青光眼、翼狀胬肉、慢性結(jié)膜炎等多種眼表疾病，對(duì)于滿足臨床需求具有顯著的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種濃度小但是療效確切的含有VEGF拮抗劑的滴眼液。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：