[發(fā)明專利]一種5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210016341.9
• 申請(qǐng)日: 2010-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN102532039A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘光祥;陳婷婷;呂亞萍;王妮妮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/47
• 分類號(hào): C07D239/47;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的新物質(zhì)：如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物以及所述化合物的制備方法，及其在制備抗腫瘤藥物，尤其是在抗子宮內(nèi)膜癌藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的常見病之一。據(jù)最新報(bào)道，全世界有4000多萬(wàn)人患惡性腫瘤，其中每年新增患者900多萬(wàn)、死亡700多萬(wàn)，我國(guó)每年惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)約160萬(wàn)、死亡約130萬(wàn)。目前惡性腫瘤發(fā)生與死亡還有日趨嚴(yán)重的趨勢(shì)，有些地區(qū)已經(jīng)成為人口死亡的首要原因。因此，開發(fā)新穎的抗腫瘤藥物具有重要的意義。

5-氟嘧啶類化合物是一種含氟原子的化合物。由于氟原子半徑小、又具有最大的電負(fù)性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機(jī)物的穩(wěn)定性；且由于氟原子的體積小，因而常認(rèn)為是H原子的非經(jīng)典的電子等排體，易產(chǎn)生拮抗作用，即：不干擾含氟藥物與相應(yīng)細(xì)胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿樱瑢?dǎo)致致死合成。當(dāng)藥物分子中引入氟原子時(shí)，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)不僅改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強(qiáng)，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)。

含氟藥物的研究開發(fā)，主要集中在含氟芳香、雜環(huán)化合物的研究開發(fā)上，如5-氟脲嘧啶具有很好的抗腫瘤作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床中。通過(guò)對(duì)5-氟脲嘧啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備具有抗腫瘤活性的含氟新藥，具有非常重大的意義。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一類新的具有抗腫瘤活性的5-氟嘧啶酮類化合物：2-氨基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物，和該類化合物的制備方法，以及在制備抗腫瘤藥物，尤其是在抗子宮內(nèi)膜癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物：

式(I)中，R₁為H或CH₃；R₂為C7～C10的有一個(gè)苯基取代的取代烷基、苯基或C6～C10的苯環(huán)上有1～3個(gè)取代基的取代苯基，所述的取代基為甲基、乙基、Cl、F、硝基、三氟甲基或甲氧基；或者R₁、R₂連接成環(huán)并與同R₁、R₂相連的N構(gòu)成哌嗪基。

所述的取代烷基優(yōu)選為：芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基或3-苯丙基。

所述的取代苯基優(yōu)選為：鄰甲苯基、間甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰乙苯基、間乙苯基、對(duì)乙苯基、2，5-二甲基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對(duì)氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基。

本發(fā)明還提供所述的5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物的制備方法，所述的方法為：如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮，與胺類化合物NHR₁R₂在有機(jī)溶劑中，100℃～回流溫度下反應(yīng)2～8小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物；所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或兩種任意比例的混合；

所述反應(yīng)的反應(yīng)式如下：

(IV)???????????????????????(I)

所述2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮與胺類化合物NHR₁R₂的物質(zhì)的量之比為1∶0.8～3.0，優(yōu)選1∶1～3，最優(yōu)選1∶1.5。

所述有機(jī)溶劑的用量以2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的質(zhì)量計(jì)為5～25mL/g。

所述反應(yīng)液后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻后倒入冷水中，析出固體，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥得到如式(I)所示的5-氟嘧啶-4(3H)-酮類化合物。

所述如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮可按以下方法制備得到：

以如式(II)所示的5-氟尿嘧啶(5-Fu)為起始原料，經(jīng)氯化得到如式(III)所示的中間體2，4-二氯-5-氟嘧啶，然后經(jīng)脫氯得到如式(IV)所示的2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮。合成路線如下：