[發明專利]氯沙坦鉀膜控緩釋微丸膠囊

在審

• 申請號: 201210016313.7
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN103211798A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 姜慶偉;狄媛;呂玉珠;唐亞坤;劉俊軼
• 申請（專利權）人: 北京天衡藥物研究院
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/4178;A61K47/32;A61K47/38;A61P9/12
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種氯沙坦鉀膜控緩釋微丸膠囊，具體來說，涉及一種丸芯含有低取代羥丙纖維素的氯沙坦鉀膜控緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領域。

背景技術

氯沙坦鉀是血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑，通過選擇性地作用于AT1受體，可以阻斷內源性及外源性的血管緊張素II所產生的各種藥理作用(包括促使血管收縮、醛固酮釋放等作用)，用于治療高血壓。臨床對這類藥的基本要求是能長效控制癥狀。

氯沙坦鉀在水中溶解，默克公司上市了一日給藥1次的氯沙坦鉀普通片(商品名：科素亞)。氯沙坦鉀是一種前藥，半衰期短(2小時)，起作用的活性代謝物半衰期雖較長(6-9小時)，但一日給藥一次略短，適宜開發成緩釋劑。

緩釋微丸是將藥物制成多單元的緩釋釋藥系統，一般裝入膠囊后口服，膠囊溶解后，緩釋微丸能廣泛、均勻地分布在胃腸道內。藥物在胃腸表面的分布面積增大，在保證藥物均勻釋放的同時還能有效減少藥物對胃腸道的刺激。微丸劑粒徑較小(一般在0.6～1.5mm)，在胃腸道內的轉運不受食物輸送節律的影響，即使在幽門括約肌閉合時，仍能通過幽門，因此微粒在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響。更為重要的是，微丸系統的釋藥行為是組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總和，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此在釋藥規律的重現性和一致性方面優于由一個單元組成的緩、控釋片劑。

氯沙坦鉀適于制成緩釋微丸制劑，有效血藥濃度持續時間長、血藥濃度波動小、副作用小、個體差異小、患者依從性好。

緩釋微丸最常用的實現方法是采用膜控型，即在丸芯的外面用溶液包衣法包上一層緩釋衣膜，緩釋衣膜含有成膜材料、增塑劑、抗粘劑等。早年多采用有機溶劑來配制緩釋衣膜的包衣液，由于有機溶劑包衣液存在污染和安全性問題，為了克服有機溶劑包衣液的缺陷，水分散體包衣技術得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat?SR?30D、丙烯酸樹脂類水分散體Eurdragit?RL/RS?30D、Eurdragit?NE30D以及乙基纖維素水分散體Aquacoat和Surelease，然而我們發現：采用水分散體包衣制備的氯沙坦鉀膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，然而儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因為包衣膜在放置的過程中由于水分散體微粒繼續互相結合導致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說法為老化。

發明內容

為了解決水分散體包衣制備的氯沙坦鉀膜控型緩釋微丸的膜老化帶來的釋放下降的問題，本發明提供了一種能夠在有效期內始終保持穩定的釋放性能的膜控型氯沙坦鉀緩釋微丸膠囊，特點在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的低取代羥丙纖維素，通過吸水膨脹使得緩釋包衣膜發生形變，從而抵消了膜的老化。

目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體包衣材料，例如Eurdragit?NE30D，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，與增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開始時，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續的顆粒形態存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個不連續的膜；然后進行熱處理，水揮發后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大：熱處理不夠的話，例如時間過短或者溫度過低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續的貯存期內會繼續揮發出來，顆粒之間繼續結合，膜變得更加緊致，通透性下降導致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強度的方法來克服，例如增加熱處理時間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導致熱處理過頭，造成膜過于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續的貯存期內，原來緊致的膜會由于從環境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導致釋放變快。對于膜控型氯沙坦鉀緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴散，因而對膜老化導致的通透性下降非常敏感。實踐表明，通過熱處理工藝做到恰到好處來保證在有效期內始終保持穩定的釋放性能是很困難的，大多數情況下熱處理的溫度和時間是不夠的，僅能保證出廠時及貨架期的前期質量合格，后期釋放明顯變慢。