[發明專利]包封USPIO的隱形納米脂質體注射液及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201210016124.X
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN102526771A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 鄧莉;陳建明;柯興發;何志穎;叢銳軍;張佳良;王鵬龍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K9/127;A61K9/10;A61K45/00;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種包封USPIO的隱形納米脂質體注射液，及其制備方法與應用。

背景技術

目前，腫瘤依然是世界范圍內死亡率最高的病因之一，每年約有1000萬人發生腫瘤，而腫瘤的治療目前主要是手術，放療和化療相結合。雖然約有90個化療藥物被美國FDA批準用于癌癥的臨床治療，但是由于化療藥物對病人的毒副作用和傷害過大而嚴重限制了化療藥物的使用。而這些毒副作用主要是由于化療藥物的靶向性及個體化較差導致。隨著人們對腫瘤發生發展機制的逐漸認識，腫瘤存在著“異質性”逐漸被認識，相同類型的腫瘤可能存在不同的分子機制，原發腫瘤與轉移腫瘤，腫瘤細胞之間都存在著不同的分子機制，因此，腫瘤的治療應當以個體化治療為主。將腫瘤診斷與腫瘤治療整合于一體，在進行腫瘤治療的同時，可以通過臨床診斷設備進行實時監測，對腫瘤的標志物、藥物的靶部位、腫瘤治療的大小及療效，實時跟蹤評估，將會大大提高腫瘤治療的效率。

磁共振成像(magnetic?resonance?image，MRI)是臨床常用的非侵入性的診斷方法，具有較高的空間時間分辨率，尤其對軟組織具有較好的成像。超微超順磁氧化鐵納米粒(ultrasmall?uperperomagnetic?iron?oxide，USPIO)是MRI的新型造影劑，屬于網狀內皮系統造影劑，通過造影劑的應用，增強圖像的對比性，更有利于病灶的檢出。其代表產品有Combidex(AMI-227)，SHU555C，Ferumoxtran-10等，其基本結構主要為非化學計量的Fe₃O₄磁性單晶體組成，外面包裹低分子量的葡聚糖，其內核粒徑約為5nm，水溶性粒子的粒徑為20nm。由于USPIO顆粒在體內集中分布于吞噬細胞或血管內，呈腔隙性不均勻分布。造成局部磁場不均勻。水分子(質子)擴散通過此不均勻磁場時改變質子橫向磁化的相位，加速質子去相位的過程，使質子的T2值縮短，稱為磁化率效應。USPIO也具縮短T1值的效應，低濃度時T1增強效應較明顯。局部濃度和成像序列不同，可產生T1、T2和T2*增強效應。作為網狀內皮系統的造影劑，目前臨床上主要用于良惡性淋巴結、骨髓病變、肝臟占位性病變等的診斷。作為新型MR造影劑，USPIO相對于目前順磁性釓類造影劑具有的優點包括：①毒性小，生物相容性好；②具有一定的網狀內皮系統特異性；③弛豫度高，磁場響應性高；④體內循環時間延長，半衰期延長；⑤可修飾性強，可以廣泛應用于其它生物領域，如給藥載體，干細胞標記等等。盡管如此，USPIO作為MR造影劑用于病灶部位的成像診斷依然存在較大的缺陷，特別是體內靶組織選擇性差，在靶組織分布濃度低，MR成像靈敏度低，使正常組織與病變組織的成像信號對比度低。因此增強USPIO在靶組織的靶向選擇性，增加病變部位的信號靈敏度，從而增強病變組織與正常組織的對比性是目前MR對比劑的研究熱點。

為了增強靈敏性和特異性，人們針對USPIO進行了多種嘗試，如減小粒徑及其分布，改變表面物理化學性質，連接靶向配體等等。這些嘗試多數是在USPIO單個粒子上進行改進，如對USPIO表面進行化學修飾，增強其對靶組織的選擇性和靈敏性，這些改變雖然增強了單個USPIO粒子的靶向性，但是由于體內靶分子受體的表達量通常是極低的，通過配體與受體之間的特異性結合，靶細胞攝入USPIO的量也是極微弱的，可能達不到有效成像的濃度。并且，采用化學方法對USPIO進行表面化學修飾以聯接靶向配體的方法通常會降低USPIO的原有的超順磁性，因此如何在不改變USPIO的固有生物學特性的基礎上提高USPIO對病變組織的選擇性和靈敏度，是提高腫瘤等病變組織的MR診斷效率的關鍵。

隱形納米脂質體(stealth?nano-liposomes)，又稱長循環納米脂質體(long?circulating?nano-liposomes)或PEG化納米脂質體(PEGylation?nano-liposomes)，作為腫瘤靶向的傳遞載體，具有顯著的優勢，如具有細胞親和性，生物相容性、靶向性，降低體內毒性等。并且目前已經有多個抗腫瘤藥物脂質體制劑在臨床使用，如美國Sequus制藥公司生產的鹽酸阿霉素隱形脂質體注射劑(商品名：DOXIL)已于1996年在美國上市銷售；Nexstar公司生產的枸櫞酸柔紅霉素注射用脂質體，其商品名DaunoXome；Depotech公司生產的治療急性粒細胞白血病的阿糖胞苷注射脂質體制劑，其商品名Depocyt，于1999年上市。