[發(fā)明專利]一種藍萼甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210015481.4
• 申請日: 2012-01-16
• 公開（公告）號: CN102584780A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 白素平;葉丹丹;房立真;黃鋒;李生瑩;孫彭利;海廣范;周楠茜
• 申請（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07D319/08
• 分類號: C07D319/08;A61K31/357;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

1.一種藍萼甲素衍生物，其特征在于，該衍生物如通式I所示：

其中，R₁和R₂為H或C1-C10的直鏈或支鏈烴基；

或，R₁和R₂為其中n為1-3；X為C、N、O、S；R為單取代或多取代羥基、C1-C10直鏈或支鏈烴氧基、C1-C10直鏈或支鏈烴基、乙酰氧基、氨基、C1-C10直鏈或支鏈單取代或雙取代氨基或酰氨基、硝基、氰基、鹵素、羧基及其鹽；

或，R₁為H或C1-C10的直鏈或支鏈烷基；R₂為n為0-6，X₁和X₂為C或N，R₃為單取代或多取代羥基、C1-C10直鏈或支鏈烴氧基、C1-C10直鏈或支鏈烴基、乙酰氧基、氨基及其鹽、C1-C10直鏈或支鏈單取代或雙取代氨基及其鹽或酰氨基、硝基、氰基、鹵素、羧基及其鹽；

或，R₁為H或C1-C10的直鏈或支鏈烷基；R₂為其中R₄為H，或C1-C10直鏈或支鏈烴基，或取代芳基、芐基、芳烴基；所述取代基為單取代或多取代羥基、C1-C10直鏈或支鏈烴氧基、C1-C10直鏈或支鏈烴基、乙酰氧基、氨基及其鹽、C1-C10直鏈或支鏈氨基及其鹽或酰胺基、硝基、氰基、鹵素、羧基及其鹽；

或，R₁為H或C1-C10的直鏈或支鏈烷基；R₂為其中X₃為C或N，X₄為N、O或S，R₆為H，或C1-C10直鏈或支鏈烴基，或取代芳基、芐基、芳烴基；所述的取代基為單取代或多取代羥基、C1-C10直鏈或支鏈烴氧基、C1-C10直鏈或支鏈烴基、乙酰氧基、氨基及其鹽、C1-C10直鏈或支鏈氨基及其鹽或酰胺基、硝基、氰基、鹵素、羧基及其鹽；

其中，R₁為H或C1-C10的直鏈或支鏈烷基；R₂為n為0-30。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R₁和R₂為n＝2，X＝C，R＝H或CH₃，該衍生物為式II?a或式II?b所示化合物：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R₁＝H，R₂＝CH₃，該衍生物為式III所示化合物：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R₁＝H，R₃＝H，CH₃,OMe，NO₂，Cl，F(xiàn)，COOH，該衍生物為式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf或式IVg所示化合物：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R₁＝H，R₃＝Cl或F，該衍生物為式V?a或式Vb所示化合物：

6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項所述的藍萼甲素衍生物的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：將藍萼甲素與醛或酮按照摩爾比為1∶1.2～1∶1.7溶于有機溶劑，在酸性條件下，加熱回流，經(jīng)脫水反應(yīng)，分離，得到藍萼甲素衍生物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述醛或酮為環(huán)己酮、取代環(huán)己酮、脂肪族醛酮、單取代苯甲醛、多取代苯甲醛、五元及六元雜環(huán)醛酮、聚乙二醇醛。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中的一種或兩種以上的混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸性條件是添加無機酸、有機酸或非質(zhì)子Lweis酸，其中無機酸選自干燥氯化氫氣體、磷酸或濃硫酸；有機酸選自三氟乙酸、芳香酸、對甲苯磺酸或氨基磺酸；非質(zhì)子Lweis酸選自三氯化鐵、硫酸鐵銨、硫酸鋁或甲基磺酸銅。

10.權(quán)利要求1-5任一項所述的藍萼甲素衍生物在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤優(yōu)選為肝癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、絨癌、口腔表皮樣癌、前列腺癌、直腸癌、急性粒細胞白血病及慢性粒細胞白血病。