[發明專利]安乃近原料藥的生產方法

有效

• 申請號: 201210014238.0
• 申請日: 2012-01-18
• 公開（公告）號: CN102584707A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 蔡頌公;辛秀彪;馬朝華;馬勝義;劉曉蓮;徐亞威;焦銀蕾;賈樹紅;劉向軍;薛長坡
• 申請（專利權）人: 河北冀衡（集團）藥業有限公司
• 主分類號: C07D231/48
• 分類號: C07D231/48
• 代理公司: 北京五洲洋和知識產權代理事務所(普通合伙) 11387
• 代理人: 劉春成;張向琨

技術領域

本發明涉及安乃近原料藥的生產方法，具體涉及一種產品純度和比色更好的安乃近原料藥的生產方法。

背景技術

安乃近，為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，其化學名為[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸鈉鹽，結構式如式I所示，分子式：C₁₃H₁₆N₃NaO₄S·H₂O，分子量：351.36，屬于解熱鎮痛及非甾體抗炎鎮痛藥，安乃近原料藥為白色結晶或結晶性粉末，易溶于水。

式I

目前工業上生產安乃近的方法是以吡唑酮為起始原料，制得安替比林，安替比林經過亞硝化、還原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林經甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林，4-甲氨基安替比林與甲醛、亞硫酸鈉縮合制得安乃近。

現有方法生產出的安乃近原料藥折干含量在98.5％以上，符合國內質量標準，但隨著安乃近市場的不斷發展，產品逐漸進入歐洲市場，而歐盟COS標準要求的安乃近質量標準和我國國標要求的質量標準有一些不同之處，歐盟COS標準在含量和雜質要求方面更嚴格，這就要求我們改變現有的生產方法，生產出純度更高(即折干品含量為99.0％～101.0％)，雜質更少(即其他任何檢測到的未知雜質≤0.05％)，顏色更白(即性狀為白色或幾乎白色結晶性粉末)的安乃近原料藥，以符合COS標準。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種安乃近原料藥生產方法。該方法生產出的安乃近純度更高的、雜質含量更低、結晶更白，符合COS標準。

本發明提供的安乃近原料藥生產方法的技術方案包括如下操作步驟：

第一步驟：以安替比林為原料，經亞硝化、還原、水解、中和反應制得4-氨基安替比林油；

第二步驟：4-氨基安替比林經甲?；频?-甲酰氨基安替比林；

第三步驟：4-甲酰氨基安替比林經甲基化、水解、中和反應制得4-甲氨基安替比林；

第四步驟：4-甲氨基安替比林經縮合反應制得安乃近溶液；

第五步驟：將第四步驟制得的安乃近溶液精制結晶，最終制得安乃近。

第一步驟中所述中和反應的具體操作如下：將水解后的反應液降溫至65-75℃時開始通入氨氣中和，當溫度達到85-88℃時停止通氨氣，繼續給反應液降溫至70-80℃再通氨氣中和至PH值為7.0-7.5為止，中和反應時間控制在0.5-1.5h。

采用循環水對上述水解后反應液降溫。

第三步驟中所述的中和反應采用碳酸鈉進行中和。優選中和反應溫度為70-90℃，最終PH值為7.2-7.5。

在進行第四步驟之前，利用酒精對第三步驟制得的4-甲氨基安替比林進行除雜。

第四步驟所述的縮合反應具體如下：首先向重量百分比濃度為33.3％-35.7％的4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亞硫酸鈉和活性炭，攪拌均勻，然后在反應容器溫度為30-40℃時加入甲醛，在78-82℃條件下回流反應50-70min，在回流反應15-20分鐘時，用碳酸鈉調節反應液PH值為7.0-8.0。

上述縮合反應中各成分的用量關系如下：以1kg?4-甲氨基安替比林的用量為基準，甲醛的用量為(0.14-0.143)kg、焦亞硫酸鈉的用量為(0.43-0.46)kg、活性炭的用量為0.015kg。

第五步驟中所述精制結晶為：將第四步驟制得的安乃近溶液經第一次結晶離心后重溶、再進行第二次結晶離心；所述重溶是采用酒精對離心后的安乃近重新溶解。還可以向重溶后的溶液中加入活性炭。

本發明的有益效果是：通過對現有生產工藝的改進提高了產品安乃近的純度，降低了其他任何檢測到的未知雜質含量，比色值更低，結晶顏色更白，采用本發明方法生產的安乃近純度可達到99％以上，其中C?OS標準中要求有關物質一項中的其他任何檢測到的未知雜質≤0.05％，采用現有工藝方法時此項雜質含量是0.08-0.09％，采用本發明工藝方法此項雜質含量不超過0.05％，符合歐盟COS標準，從而有利于安乃近的出口。

具體實施方式

本發明是對現有安乃近生產工藝的改進，包括如下步驟：