[發(fā)明專利]青蒿素衍生物及其藥用鹽用于制備治療急性髓細(xì)胞性白血病的藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210012204.8
• 申請(qǐng)日: 2012-01-16
• 公開（公告）號(hào): CN103202836A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 糜堅(jiān)青;李英;彭宇;張瑜;王月英;蔡循;王振義
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院;中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K31/357
• 分類號(hào): A61K31/357;A61P35/02
• 代理公司: 上海華工專利事務(wù)所 31104
• 代理人: 應(yīng)云平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種青蒿素衍生物及其藥用鹽的應(yīng)用。

背景技術(shù)

白血病是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，嚴(yán)重危害人類健康。其中，急性白血病是一類急速發(fā)展的疾病，其導(dǎo)致骨髓和血液中未成熟的血細(xì)胞大量積累，包括急性髓細(xì)胞性白血病(AML)和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。其中，急性髓細(xì)胞性白血病又稱為急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)，可分為M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7八種亞型，急性淋巴細(xì)胞白血病可分為L1、L2和L3三種亞型。

急性髓細(xì)胞性白血病(acute?myelocytic?leukemia，AML)或急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴細(xì)胞來源的急性白血病。它是多能干細(xì)胞或已輕度分化的前體細(xì)胞核型發(fā)生突變所形成的一類疾病，是造血系統(tǒng)的克隆性惡性疾病。急性髓細(xì)胞性白血病的FAB標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)M0(急性髓細(xì)胞白血病微小分化型)：原始細(xì)胞在光鏡下類似L2型細(xì)胞，核仁明顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆粒及Auer小體。髓過氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽性＜3％。在電鏡下，MPO為(+)，CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈(+)。通常淋巴系抗原為(-)，但有時(shí)CD7+、TdT+；(2)M1(急性粒細(xì)胞白血病未分化型)：未分化原粒細(xì)胞(I型+II型)占骨髓非紅系細(xì)胞的90％以上，至少3％細(xì)胞為過氧化物酶染色(+)；(3)M2(急性粒細(xì)胞白血病部分分化型)：原粒細(xì)胞(I型+II型)占骨髓非紅系細(xì)胞的30％～89％，單核細(xì)胞＜20％，其他粒細(xì)胞＞10％。在FAB分型的基礎(chǔ)上，M2亞型又可分為M2a和M2b，其中t(8；21)(q22，q22)與M2b密切相關(guān)；(4)M3(急性早幼粒細(xì)胞白血病)：骨髓中以多顆粒的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30％。可檢測(cè)到染色體t(15；17)易位和PML/RARα融合基因；(5)M4(急性粒-單核細(xì)胞白血病)：骨髓中原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞的30％以上，各階段粒細(xì)胞占30％～＜80％，各階段單核細(xì)胞＞20％，CD14陽性；(6)M5(急性單核細(xì)胞白血病)：骨髓非紅系細(xì)胞中原單核、幼單核≥30％，CD14陽性；(7)M6(急性紅白血病)：骨髓中幼紅細(xì)胞≥50％，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞(I型+II型)≥30％；(8)M7(急性巨核細(xì)胞白血病)：骨髓中原始巨核細(xì)胞≥30％，CD41、CD61和CD42陽性。

目前治療白血病標(biāo)準(zhǔn)方法包括常規(guī)化療、骨髓移植和放射治療。但是，大多數(shù)病人的預(yù)后依舊很差。治療后的嚴(yán)重副反應(yīng)(如感染，出血，移植后的排斥反應(yīng)等)或疾病的復(fù)發(fā)嚴(yán)重地影響了患者的生存率。因此尋找新型的高效的抗腫瘤藥物以提高患者的完全緩解率和生存期，顯得尤為重要。并且，由于白血病亞型不同，診斷標(biāo)準(zhǔn)也有不同，治療方案及預(yù)后亦不盡相同。因此應(yīng)根據(jù)白血病細(xì)胞的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)一步作出分型診斷和亞型診斷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其藥用鹽的應(yīng)用，為白血病患者提供一種新型的治療藥物。

本發(fā)明的青蒿素衍生物為二蒿乙醚基胺，具有如下結(jié)構(gòu)：

經(jīng)發(fā)明人廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)水溶性的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺馬來酸鹽(標(biāo)記為SM1044)能夠抑制白血病細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。表明本發(fā)明的青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺及其藥用鹽能用于制備治療白血病的藥物，特別是用于制備治療急性白血病的藥物，更特別是用于制備治療急性髓細(xì)胞性白血病的藥物，尤其特別是用于制備治療急性髓細(xì)胞性白血病M2a亞型的藥物。

附圖說明

圖1為western?blot檢測(cè)HL60細(xì)胞經(jīng)SM1044處理后的癌基因c-myc表達(dá)的蛋白結(jié)果圖。

圖2為急性髓細(xì)胞性白血病M2a細(xì)胞株HL60細(xì)胞經(jīng)SM1044處理后的生長抑制曲線圖。

圖3為流式細(xì)胞儀檢測(cè)HL60細(xì)胞經(jīng)SM1044處理后的凋亡率曲線圖。

圖4為流式細(xì)胞儀檢測(cè)HL60細(xì)胞經(jīng)SM1044處理后的線粒體跨膜電位結(jié)果圖。

圖5為western?blot檢測(cè)HL60細(xì)胞經(jīng)SM1044處理后的凋亡相關(guān)蛋白結(jié)果圖。

圖6為流式細(xì)胞儀檢測(cè)HL60細(xì)胞DNA含量分布圖，即細(xì)胞周期圖。

圖7為SM1044抑制小鼠的HL60細(xì)胞移植瘤生長曲線圖。

具體實(shí)施方式