[發明專利]一種5-甲基煙酸的合成方法

無效

• 申請號: 201210011141.4
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN102558043A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 李維思;徐強;薛誼;趙華陽;周穎;錢勇;朱正航;肖云;謝玉生
• 申請（專利權）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明屬于化工領域，具體涉及一種5-甲基煙酸的合成方法。

背景技術

5-甲基煙酸是重要的醫藥中間體，常用來合成抗過敏新藥盧帕他定。

盧帕他定是由西班牙Uriach(J?Uriach&Cia?SA)制藥公司研制的新型、強效抗過敏藥，于2003年3月15日首次在西班牙上市，用于治療季節性(SAR)和常年性(PAR)過敏性鼻炎。商品名Rupafin和Dupafin，劑量為10mg，一日一次。本品目前除在西班牙上市之外，還在巴西、葡萄牙和希臘上市。在比利時、盧森堡、愛爾蘭等國家處于注冊階段，在英國、法國、南非等正在進行III期臨床研究。Uriach制藥公司還許可意大利Recordati公司在西班牙上市。

盧帕他定的制備主要有三種路線。第一種是以3，5-二甲基吡啶為原料，先經過溴代得到3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后與脫羧氯雷他定反應制備盧帕他定。

第二種是將3，5-二甲基吡啶氧化為5-甲基煙酸，然后與脫羧氯雷他定反應得到酰胺，再經過還原為胺，得到盧帕他定。

第三種路線是在第二種路線的基礎上做了改進，將5-甲基煙酸氯化得到5-甲基煙酰氯，然后再與脫羧氯雷他定反應，之后步驟同路線二。

其中，路線二和路線三都需要用到5-甲基煙酸。5-甲基煙酸通常由3，5-二甲基吡啶經高錳酸鉀氧化得到。例如J.Org.Chem.1988，53，3513-3521和J.Med.Chem.1994，37，2697-2703。藥學進展，2005，29(1)：31-33通過正交試驗對該工藝進行了改進，將收率提高到51％。但是此類反應為非均相反應，反應時間長，收率低，且由于高錳酸鉀的水溶性一般，需要大量的水作為溶劑，導致單鍋反應的產量較低。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應易于進行且收率高的5-甲基煙酸的合成方法。

5-甲基煙酸具有如下結構式的化合物：

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種5-甲基煙酸的合成方法，該方法包括以水作為溶劑，以3，5-二甲基吡啶作為原料，高錳酸鉀作為氧化劑，添加相轉移催化劑，0～100℃保溫反應3～60小時；其中，所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨，四乙基溴化銨，四丁基氯化銨，四丁基碘化銨或芐基三乙基氯化銨。

該方法具體可為以3，5-二甲基吡啶作為原料，水作為溶劑，高錳酸鉀作為氧化劑，添加相轉移催化劑，0～100℃保溫反應3～60小時，降溫至室溫，過濾，濾液用氫氧化鈉調節pH值至3～4，過濾，收集濾餅，得到產物5-甲基煙酸。

所述的3，5-二甲基吡啶，高錳酸鉀，相轉移催化劑和水的投料摩爾比為1～1.2∶2～5∶0.01～0.1∶250～400。另外，在投入高錳酸鉀時，可采用分批加入的方式，使高錳酸鉀不至于在反應初期過量太多，盡量減少副產物二羧酸的生成。

本發明所述的保溫溫度優選為20～75℃，最優選為20～40℃。本發明明顯的優勢是反應可以在室溫環境下順利進行；而反應溫度低于20℃，反應速度較慢；反應溫度高于40℃，副產物容易增加。

本發明的合成方法可以用下述反應式來表示：

與現有技術比較本發明的有益效果：本發明反應操作簡單，可以在室溫下順利進行，并且反應時間大大縮短，對于提高反應效率有顯著效果；后處理只需要進行pH值調節便可以得到產物，且收率較為穩定，可以達到65％以上；同時，水的用量較傳統方法減少一倍，可以將單批收率提高1倍，大大提高單鍋反應的產量，這對于大規模生產具有很大的現實意義。

具體實施方式：

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書所詳細描述的本發明。

實施例1：

向948g水中加入3，5-二甲基吡啶18.8g，加入2g芐基三乙基氯化銨，升溫至40℃。分批加入高錳酸鉀72.1g，50℃維持20小時。降溫至室溫，過濾不溶物，濾液用氫氧化鈉調節pH值至3～4，過濾，收集濾餅，得到產物18.1g，收率75％。

實施例2：