[發明專利]2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201210010392.0
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN102558072A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 王月平;何嚴萍;劉小蜂;姚赟
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56;A61K31/513;A61P31/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一類2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物，該類化合物具有良好的抗HIV-1病毒活性，且毒性小，選擇性指數高，可在治療艾滋病等相關藥物中應用。

背景技術

艾滋病（AIDS）即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired?immune?deficiency?syndrome）是由人類免疫缺陷病毒（Human?immunodeficiency?virus，HIV）所導致的流行性傳染病。

逆轉錄酶（Reverse?transcriptase，RT）在HIV從mRNA逆轉錄成DNA的過程中起著決定性作用，因此成為抗艾滋病藥物設計的重要靶點之一。

在現有的抗HIV藥物研究中，非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）因其高效低毒等優點而成為各國藥物化學家關注的熱點之一。目前，經美國FDA批準上市的抗HIV逆轉錄酶抑制劑有四種：奈韋拉平（Nevirapine）、德拉韋定（Delavidine）、依非韋倫（Efavitrenz）和TMC-125?(etravine)。此外，還有多種NNRTIs處于臨床試驗階段，有望成為新的抗HIV-1藥物。經典的NNRTIs只作用于HIV-1病毒，而對HIV-2病毒無效。

發明內容

本發明的目的在于提出一種新型的逆轉錄酶抑制劑2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物，該類化合物具有良好的抗HIV-1病毒活性，且毒性小，具有較高的選擇性指數。

本發明提供的是一種通式I所示的2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、或其N-氧化物、或所述鹽的N-氧化物、或其藥學上可接受的前體藥物，結構通式如下：?

其中：

??????R₁為環己基或苯基；R₂為環己基或苯基。

本發明中所述其藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽中任一種。

本發明另一目的是將2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物應用在制備治療和預防人類免疫缺陷病毒感染藥物中，并以通式I所示2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、或其N-氧化物、或所述鹽的N-氧化物、或其藥學上可接受的前體藥物作為活性成分。

本發明中使用的合成原料是通過反應式中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備、商購或者通過與其類似的方法制備的，本發明中化合物的制備方法如下：

以取代的硫尿嘧啶（A-1）為原料，在適宜的溶劑和堿性條件下，分別與相應鹵代物A-2反應而獲得本發明化合物I，其反應式如下所示：

其中：

（1）取代的硫尿嘧啶（A-1）按照文獻（Yan-Ping?He,?Jin?Long,?et?al.?Bioorg.?&?Med.?Chem.?Lett.?2011,?21,?694～697,?Yue-Ping?Wang,?Fen-Er?Chen,?et?al.?Bioorg.?&?Med.?Chem.?2008,?16,?3887-3894）方法制備，反應式如下所示：

（2）取代的鹵代苯乙酮（A-2）用如下方法制備，反應式如下所示：

（3）取代基R₁和R₂,?如上所定義，分別為環己基或苯基，X分別為氯、溴或碘。

（4）取代的硫尿嘧啶（A-1）與各種取代的鹵代苯乙酮反應時，按摩爾比為1:1～1:1.2混合，反應溫度控制在20～80℃之間，反應時間為8～24小時，然后將反應液倒入冰水中，攪拌析出沉淀，過濾，用水洗滌沉淀，抽濾烘干，得粗品，粗產品經過柱層析或重結晶后，獲得純產品，化學式如通式I。

?????反應所用的溶劑可以是甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、水中的一種或它們的混合物；堿可以是醇鈉，碳酸鉀、三乙胺等。

?????經生物活性測試表明，本發明所提出的2-(4-烴基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮類化合物，具有良好的抗HIV-1病毒活性、較小的細胞毒性和較高的選擇性指數，可應用于制備治療和預防病毒性感染藥物特別是HIV病毒感染藥物，活性比現有藥物如DDI（去羥肌苷），Nevirapine（奈韋拉平）等高。