[發明專利]一種2,3-二氫-1H-茚-1-胺的制備工藝無效

申請號：	201210009945.0	申請日：	2012-01-12
公開（公告）號：	CN102675122A	公開（公告）日：	2012-09-19
發明（設計）人：	唐良偉;雍智全;陰元魁;雷安勝;陳寶林	申請（專利權）人：	東莞達信生物技術有限公司
主分類號：	C07C211/42	分類號：	C07C211/42;C07C209/30
代理公司：	北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290	代理人：	田利瓊
地址：	523808 廣東省東莞市松***	國省代碼：	廣東;44
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種制備工藝
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其是指一種2，3-二氫-1H-茚-1-胺的制備工藝。?

背景技術

2，3-二氫-1H-茚-1-胺是合成甲磺酸雷沙吉蘭的中間體，甲磺酸雷沙吉蘭(rasagiline?mesylate，Agilect)，是一種新穎、有效的第2代選擇性MAo-B抑制劑。該藥于2005年1月第1次獲準在以色列上市，隨后于2005年2月獲歐盟批準，2005年6月首次在歐盟國家英國上市，2006年，FDA批準雷沙吉蘭在美國上市，商品名為Azilect，用于初始單藥治療早期帕金森病，且可作為較晚期患者治療藥物左旋多巴的補充用藥。與第1代MAo-B抑制劑司來吉蘭相比，療效更好，副作用更少等優點。2，3-二氫-1H-茚-1-胺結構式如下(式II)：?

式II?

目前，2，3-二氫-1H-茚-1-胺的合成主要有以下幾種方法：?

中國新藥雜志2003年第12卷第6期報道了一種2，3-二氫-1H-茚-1-胺合成方法，該方法以2，3-二氫-1H-茚-1-酮肟為原料，在乙二醇二甲醚溶劑中用四氯化鈦和硼氫化鈉還原制得2，3-二氫-1H-茚-1-胺，收率83.0％。該法使用四氯化鈦和硼氫化鈉，試劑比較昂貴，操作復雜，成本較高。?

WO02/068376A1以2，3-二氫-1H-茚-1-酮為原料，與芐胺縮合反應生成亞?胺，亞胺經硼氫化鈉還原制得胺，然后脫去芐基得到1-茚胺。該方法步驟多，同樣用到硼氫化鈉，收率不高，成本較高。?

EP0235590A2以2，3-二氫-1H-茚-1-酮肟為原料，用雷尼鎳催化，在50psi壓力下高壓氫化，收率86.4％。該方法用高壓氫化反應，操作條件比較苛刻，有一定危險性。?

CN200510135287.X用2，3-二氫-1H-茚-1-酮與炔丙基胺經還原胺化直接合成雷沙吉蘭。該方法雖然步驟簡單，一步完成，但是實際反應雜質多，收率低，經濟性很差。?

CN200610054243.9以2，3-二氫-1H-茚-1-酮為原料，與鹽酸羥胺反應生成2，3-二氫-1H-茚-1-酮肟，不經分離，加入鋁鎳合金和氫氧化鈉，還原生成2，3-二氫-1H-茚-1-胺，收率76.5％。該方法使用鋁鎳合金在氫氧化鈉存在下還原2，3-二氫-1H-茚-1-酮肟為2，3-二氫-1H-茚-1-胺，鋁鎳合金用量很大，還用到比較大量的氫氧化鈉，成本較高。?

發明內容

本發明在于針對目前合成甲磺酸雷沙吉蘭的中間體2，3-二氫-1H-茚-1-胺存在的各種問題，而提供解決以上問題的一種2，3-二氫-1H-茚-1-胺的制備工藝。?

為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：?

一種2，3-二氫-1H-茚-1-胺的制備工藝，采用2，3-二氫-1H-茚-1-酮肟為原料生產2，3-二氫-1H-茚-1-胺，按式一所示的反應式進行反應合成?

式I?

其工藝步驟為：?

a、在2，3-二氫-1H-茚-1-酮肟溶解在乙醇水溶液中，加入鋁汞齊進行還原反應；?

b、將步驟a中的反應完成的反應物通過固液分離、濾液減壓蒸發得到2，3-二氫-1H-茚-1-胺的油狀物粗品；可以直接用于雷沙吉蘭的合成。?

所述工藝步驟還包括步驟c：?

c、將步驟b中的油狀物粗品可減壓蒸餾獲得2，3-二氫-1H-茚-1-胺的純品。?

所述步驟a中的反應溫度為20℃-90℃，溫度太低，反應慢，溫度高于90℃，容易發生副反應，優選反應溫度在50℃-80℃之間。?

所述步驟a中乙醇水溶液中乙醇含量為10-98％，因為含量為太低乙醇水溶液雖然可以發生反應，由于1-茚肟在水中溶解性不好，而且鋁汞齊在純水中消耗太快，加大試劑消耗；含量為太高乙醇水溶液，反應速度較慢，反應時間較長，較佳的乙醇水溶液中乙醇含量在80-95％之間，鋁汞齊消耗和反應速度都比較適中。?