[發明專利]低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復合物

無效

• 申請號: 201210009906.0
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN102652834A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 諸敏
• 申請（專利權）人: 諸敏
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K31/727;A61P7/02
• 代理公司: 杭州天欣專利事務所 33209
• 代理人: 董力平

技術領域

本發明涉及一種低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復合物，應用于口服低分子肝素的大規模生產。

背景技術

低分子肝素在臨床上主要用于預防和治療血栓栓塞性疾病,且經濟、安全、有效。國內外對低分子肝素的研究十分熱門，有關專家一直在尋找一種理想的低分子肝素口服制劑，以滿足患者的需求。

低分子肝素口服不能吸收，只能深部皮下注射給藥，給患者使用帶來不便。阻礙其吸收的原因有很多，如低分子肝素為水溶性、大分子物質，一般不易透過生物膜，而其中最大的障礙是低分子肝素帶有強負電荷，要提高其口服吸收，必須克服這一障礙。

通過對國內外文獻的檢索，我們發現載藥納米微粒具有易吸收、定向性強等優點，而載藥納米微粒粒徑的大小與靶向性有關：大于5μm的粒子被肺的毛細血管床捕獲，大于250nm的納米粒靶向脾，小于250nm的納米粒靶向體循環，小于150nm的納米粒靶向骨髓。

山東大學研制的低分子肝素納米脂質體，包封率為36.1?%±2.57?%，平均粒徑為89.6?nm（翟光喜等，低分子肝素納米脂質體的制備及大鼠口服吸收[J].?中國藥科大學學報，2002?,33(3):200-202）；中國藥科大學制備的低分子肝素微乳制劑平均粒徑52.8nm（汪?龍等，低分子肝素微乳及其納米脂質體作大鼠口服抗凝效果的比較[J].?江蘇藥學與臨床研究，2005，13（2）:4-6）；Hoffart?V等以共聚物PLGA包裹的低分子肝素，平均粒徑為240-290nm，包封率介于16至47?％?之間（Hoffart?V,?Ubrich?N,?Lamprecht?A,et?al.?Microencapsulation?of?low?molecular?weight?heparin?into?polymeric?particles?designed?with?biodegradable?and?nonbiodegradable?polycationic?polymers.[J].?Drug?Deliv.?2003?Jan-Mar;10(1):1-7）；以阿拉伯膠包裹的亭扎肝素，其包裹物的微粒大部分粒徑在5-20nm間，包封率>90%（Lamprecht?A,?Ubrich?N,?Maincent?P.?Oral?low?molecular?weight?heparin?delivery?by?microparticles?from?complex?coacervation.[J].?Eur?J?Pharm?Biopharm.?2007?Nov;67(3):632-8.）。以上研究大多數包封率較低，粒徑大小靶向骨髓而非體循環，制備工藝有待于改進。

公開號為CN101024086A的中國專利申請，公布了一種殼聚糖及其衍生物與低分子肝素形成的復合物及制劑與制備方法，利用殼聚糖及其衍生物與低分子肝素形成的納米/微米復合物作為載體來增加細胞對低分子肝素的攝取，利用殼聚糖及其衍生物的生物黏附性和短暫打開細胞間的緊密連接的特性進一步增加低分子肝素透過生物膜的量,通過復合物的形成提高低分子肝素的穩定性，從而提高用藥的生物利用度。該技術雖然解決了肝素的帶有強負電荷的問題，但是，制備工藝和制劑成分上并不合理，雖然能夠解決一定的吸收、穩定性問題，但效果并不理想。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種配方設計合理、口服吸收好、作用時間長、包封率高、適合大規模生產的低分子肝素納米聚合物的制備方法及其復合物。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是該低分子肝素納米聚合物的制備方法，其制備步驟是：

a、將0.4M的醋酸和0.2M的醋酸鈉溶液以1:1的體積比混合，配置成醋酸緩沖液；

通過調節醋酸緩沖液的pH值，使殼聚糖在酸性條件下（pH<6.4）可形成水凝膠，具有粘膜吸附的特性，可促進藥物在消化道內的吸收，提高藥物的生物利用度；服用后，在人體腸道的堿性條件下(pH7.4左右)，藥物將從復合物中充分釋放。

b、將殼聚糖溶解于醋酸緩沖液中，配置成一定濃度的殼聚糖溶液，具體配制標準為：每1g殼聚糖溶解于2000ml醋酸緩沖液中；

c、將低分子肝素溶解于蒸餾水中，配置成一定濃度的低分子肝素溶液，具體配制標準為：每低分子肝素1g，溶于20ml蒸餾水；

d、在磁力攪拌器的攪拌下，將低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液中，低分子肝素溶液滴加入殼聚糖溶液的體積比為1：10至10：1，，滴加完畢后，繼續攪拌20min，得到低分子肝素納米聚合物。