[發(fā)明專利]4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210009825.0
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN103172577A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宮平;翟鑫;劉亞婧;趙燕芳;張鋒;姜楠
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D239/95
• 分類號: C07D239/95;C07D401/04;A61K31/517;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽世紀(jì)藍(lán)海專利事務(wù)所(普通合伙) 21232
• 代理人: 譚琦

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類新的4-氨基喹唑啉類衍生物，以及該類化合物和另一類4-氨基喹啉類化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途，還涉及以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及用于治療和/或預(yù)防各種癌癥和增生性疾病的藥物中的用途。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，目前臨床上使用的抗腫瘤藥物大多為細(xì)胞毒類藥物，這類藥物有著不可避免的缺點(diǎn)，如低選擇性、毒副作用強(qiáng)和易產(chǎn)生抗藥性等。發(fā)現(xiàn)高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型靶向抗癌藥物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向。?

在人類腫瘤細(xì)胞中，約有50%的腫瘤含有突變或缺失的p53基因，p53基因是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的抑癌基因之一。在另外50%含有正常p53基因的腫瘤細(xì)胞中，也經(jīng)常出現(xiàn)p53蛋白的失活。近十年來，對于p53通路的深入研究使人們尋找到多個抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)，開發(fā)出許多活性突出的小分子藥物，如Nutlins類、MI-219和CP-31398等(Science，2004，303(5659):844-848；SHANGARYS，QIND，MCEACHERND,etal.ProcNatlAcad?SciUSA，2008，105(10):3933-3938)。Foster報道了一系列能穩(wěn)定mutp53活性構(gòu)象的4-氨基喹唑啉類化合物，CP-31398是其中的一個代表性化合物。實(shí)驗(yàn)研究顯示，CP-31398對腫瘤的生長抑制率為75%，沒有觀察到明顯毒副作用(Science，1999，286(5449):2507-10；FOSTERBA，COFFEYHA，CONNELLRD.WO0032175，2000)。?

在對4-氨基喹唑啉類化合物進(jìn)行廣泛研究的基礎(chǔ)上，對多個結(jié)構(gòu)位點(diǎn)進(jìn)行修飾和改造，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的4-氨基喹唑啉類化合物。體外抗腫瘤活性篩選試驗(yàn)表明，該類化合物有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。?

4-氨基喹啉類化合物最初是作為免疫抑制劑進(jìn)行研究報道的(Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，1999(9):1819-1824)，該類化合物具有免疫激活拮抗作用，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的抗腫瘤研究報道。通過對4-氨基喹唑啉類化合物?進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，我們設(shè)計合成了一系列4-氨基喹啉類化合物，并對其進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選，研究結(jié)果顯示該類化合物具有突出的抗腫瘤活性，此結(jié)果表明4-氨基喹啉類化合物具有制備抗腫瘤藥物的用途。因此，研制一種4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物具有廣闊的發(fā)展前景。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種4-氨基喹唑啉及4-氨基喹啉類化合物及其用途，通過對4-氨基喹唑啉類化合物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，我們設(shè)計合成了一系列4-氨基喹啉類化合物，并對其進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選，研究結(jié)果顯示該類化合物具有突出的抗腫瘤活性，此結(jié)果表明4-氨基喹啉類化合物具有制備抗腫瘤藥物的用途，并且具有分子量小、合成簡單、毒副作用小。?

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種4-氨基喹唑啉類化合物，通式I的化合物、其構(gòu)型異構(gòu)體及其構(gòu)型異構(gòu)體混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，?

其中：?

R¹為任意1-3個選自氫、羥基、鹵代、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷酰基、C₁-C₄烷氧甲酰基、C₁-C₆烷基亞磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、C₁-C₆烷基酰胺基、C₁-C₆烷基磺酰胺基、單或二(C₁-C₆烷基)取代氨基的取代基；?