[發(fā)明專利]3,12位修飾的蜀羊泉堿衍生物、其制備方法、制劑及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210009426.4
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN103204897A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發(fā)明（設計）人: 查曉明;張陸勇;陳磊;張奕華;胡小蓓;劉冠蘭;樓影涵;張莉莉;張茵;江振洲;肖建彬
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類經(jīng)修飾的蜀羊泉堿衍生物。本發(fā)明還公開了這些蜀羊泉堿衍生物的制備方法、含有這些蜀羊泉堿衍生物的藥物組合物及這類蜀羊泉堿衍生物在抗腫瘤方面的用途。

背景技術(shù)

蜀羊泉(千年不爛心、白毛藤、苦茄)，為植物茄科千年不爛心Solanum?dulcamaraL.的全草，產(chǎn)于全國大部分地區(qū)。夏秋季采收，洗凈，曬干，生用，亦用鮮品，含蜀羊泉堿、澳洲茄胺、苦茄堿及茄解堿等成分。

蜀羊泉堿(soladulcidine，1)，又稱蜀羊泉次堿，是一類C27的甾體生物堿，具有抗真菌(Planta?Med，1996，14：392-401)和誘導先天性顱面畸形等作用(J?Nat?Toxins，1990，5：25-38)。

已有文獻報道了2α-蜀羊泉堿(Phytochemistry，1992，31，725～726)、15α-羥基蜀羊泉堿(Tetrahedron?Lett，1965，6，1947～1952)和23-羥基蜀羊泉堿(Phytochemistry，1993，32，1607～1609)，但均未給出生物活性數(shù)據(jù)。Solalyratines?A和solalyratines?B為兩個甾體生物堿糖苷，其苷元均為蜀羊泉堿，也未報道生物活性(Chem.Pharm.Bull.1997，45，1381-1382)。以?？录獙?hecogenin)為起始原料，經(jīng)5步反應制備得蜀羊泉堿，其中一個化合物對人前列腺癌細胞PC-3具有較好的增殖抑制活性(IC₅₀＝4.8μmol/L)，該化合物為C3-OH位置修飾的蜀羊泉堿E環(huán)開環(huán)產(chǎn)物(中國藥科大學學報，2010，41，693-698)。

澳洲茄胺(solasodine，2)與蜀羊泉堿結(jié)構(gòu)類似，兩者僅在C5，C6位上存在區(qū)別，具有抗腫瘤、抗炎等活性。澳洲茄胺是許多甾體藥物的重要前體，以單體或皂苷形式廣泛存在于茄屬植物中。澳洲茄胺的無機酸和有機酸鹽具有抗腫瘤活性(CN1552724A、CN1345728A、C1546518A)。BEC(Coramsine)為含有澳洲茄胺苷元的solamargine和solasonine的等量混合物，用于治療惡性黑色素瘤，目前處于臨床IIb期(Cncer?Lett，1990，55，209～220；Cancer?Lett，1990，55，221～225)。澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷對人口腔上皮癌細胞KB、人前列腺癌細胞PC3等腫瘤細胞及其耐藥株具有較強的細胞毒活性(CN101974067A)。

發(fā)明內(nèi)容

為尋找具有更強抗腫瘤活性的新藥，本發(fā)明選取甾體生物堿類的天然產(chǎn)物蜀羊泉堿進行結(jié)構(gòu)改造研究，從而提供了一系列具有通式(I)結(jié)構(gòu)特性的衍生物。通式(I)拓展了現(xiàn)有的蜀羊泉堿衍生物的結(jié)構(gòu)特征和結(jié)構(gòu)范圍。

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研究具有新結(jié)構(gòu)類型的具有抗腫瘤活性的蜀羊泉堿衍生物，并進一步提供一種治療腫瘤及其疾病或病癥的藥物組合物。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

通式(I)所示蜀羊泉堿衍生物或其可藥用鹽：

其中R¹代表OH、OCOR³；

R²代表XR⁴；

R³代表H、C₁-C₁₄的烷烴、C₂-C₁₄的烯烴、C₂-C₁₄的炔烴、C₅-C₈的環(huán)烷烴、苯基、芐基、萘基、聯(lián)苯甲基，所述基團為非取代或Y取代；

X代表C₁-C₁₄的亞烷基；

R⁴代表H、C₁-C₁₄的烷烴、C₂-C₁₄的烯烴、C₂-C₁₄的炔烴、C₅-C₈的環(huán)烷烴、苯基、芐基、萘基、吡唑基、聯(lián)苯甲基，苯甲?；?、萘甲酰基、苯磺酰基、呋喃甲?；⑧绶约柞；龌鶊F為非取代或Y取代；