[發明專利]12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物、其制備方法、制劑及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201210009412.2
• 申請日: 2012-01-13
• 公開（公告）號: CN103204896A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 查曉明;張陸勇;陳磊;張奕華;胡小蓓;劉冠蘭;張茵;張莉莉;樓影涵;江振洲;肖建彬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及天然藥物和藥物化學領域，具體涉及一類新型的12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物。本發明還公開了這些12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療腫瘤疾病或病癥中的應用。?

背景技術

蜀羊泉(千年不爛心、白毛藤、苦茄)，為植物茄科千年不爛心Solanum?dulcamara?L.的全草，產于全國大部分地區。夏秋季采收，洗凈，曬干，生用，亦用鮮品，含蜀羊泉堿、澳洲茄胺、苦茄堿及茄解堿等成分。?

蜀羊泉堿(soladulcidine，1)，又稱蜀羊泉次堿，是一類C27的甾體生物堿，具有抗真菌(Planta?Med，1996，14：392-401)和誘導先天性顱面畸形等作用(J?Nat?Toxins，1990，5：25-38)。?

已有文獻報道了2α-蜀羊泉堿(Phytochemistry，1992，31，725～726)、15α-羥基蜀羊泉堿(Tetrahedron?Lett，1965，6，1947～1952)和23-羥基蜀羊泉堿(Phytochemistry，1993，32，1607～1609)，但均未給出生物活性數據。Solalyratines?A和solalyratines?B為兩個甾體生物堿糖苷，其苷元均為蜀羊泉堿，也未報道生物活性(Chem.Pharm.Bull.1997，45，1381-1382)。以海柯吉寧(hecogenin)為起始原料，經5步反應制備得蜀羊泉堿，其中一個化合物對人前列腺癌細胞PC-3具有較好的增殖抑制活性(IC₅₀＝4.8μmol/L)，該化合物為C3-OH位置修飾的蜀羊泉堿E環開環產物(中國藥科大學學報，2010，41，693-698)。?

澳洲茄胺(solasodine，2)與蜀羊泉堿結構類似，兩者僅在C5，C6位上存在區別，具有抗腫瘤、抗炎、平喘等活性。澳洲茄胺是許多甾體藥物的重要前體，以單體或皂苷形式廣泛存在于茄屬植物中。澳洲茄胺的無機酸和有機酸鹽具有抗腫瘤、抗炎平喘活性(CN1552724A、CN1345728A、C1546518A)。BEC(Coramsine)為含有澳洲茄胺苷元的solamargine和solasonine的等量混合物，用于治療惡性黑色素瘤，目前處于臨床IIb期(Cancer?Lett，1990，55，209～220；Cancer?Lett，1990，55，221～225)。澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷對人口腔上皮癌細胞KB、人前列腺癌細胞PC3等腫瘤細胞及其耐藥株具有較強的細胞毒活性(CN101974067A)。?

發明內容

本發明首次公開了通式(I)所示的具有藥用價值的新型12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物、其制備方法及醫藥用途，包括在制備抗腫瘤藥物方面的用途。此外，本發明還提供了一種含有通式(I)所示化合物的藥物制劑。?

本發明要解決的技術問題是研究新結構類型的具有抗腫瘤活性的12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物，并進一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。?

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：?

本發明涉及通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯：?

其中，R代表R¹或XR¹；?

R¹代表取代的氨基酸或氨基酸酯；?

X代表-CO(CH₂)_nCO-；?

n代表2、3、4、5、6、7或8。?

上述化合物中優選的化合物特征在于：?

R1代表取代的氨基酸或氨基酸酯；?

X代表-CO(CH₂)₂CO-。?

更為優選的化合物有：?

(3β，5α，22α，25R)-螺甾堿烷-12-氧代-3-基N-Boc-甘氨酸酯；?

(3β，5α，22α，25R)-螺甾堿烷-12-氧代-3-基甘氨酸酯；?

(3β，5α，22α，25R)-螺甾堿烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-亮氨酸酯；?

(3β，5α，22α，25R)-螺甾堿烷-12-氧代-3-基L-亮氨酸酯；?

(3β，5α，22α，25R)-螺甾堿烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯；?