[發(fā)明專(zhuān)利]一種抑制二肽激肽酶的化合物及制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210008855.X
• 申請(qǐng)日: 2012-01-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102532009A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳建忠;蔣超意;吳昊姝;何俏軍;楊波
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/643
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/643;C07D413/12;C07D405/12;C07D241/18;C07D213/74;C07D241/20;C07D215/22;C07D241/44;C07D471/04;C07D495/04;C07D401/12;A61K31/44;A61
• 代理公司: 杭州求是專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抑制二肽激肽酶（DPP-IV）的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，還涉及該類(lèi)化合物的制備方法，以及這類(lèi)化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

????糖尿病是一種多病因的代謝性疾病，是由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足造成血糖升高而引起的機(jī)體代謝紊亂。糖尿病嚴(yán)重影響人類(lèi)健康并伴有多種并發(fā)癥。糖尿病主要可以劃分為兩種：胰島素依賴(lài)型糖尿病（I型糖尿病）和非胰島素依賴(lài)型糖尿病（II型糖尿病）。其中II型糖尿病最為常見(jiàn)，占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并發(fā)癥包括高血脂、高血壓、視網(wǎng)膜疾病和腎功能不全。目前糖尿病治療藥物的研究多是針對(duì)II型糖尿病展開(kāi)的。傳統(tǒng)的降糖藥物種類(lèi)繁多，主要有三大類(lèi)：胰島素增敏劑，包括雙胍類(lèi)（如二甲雙胍）和噻唑烷二酮類(lèi)（如比格列酮）；胰島素促分泌劑，包括磺酰脲類(lèi)（如比格列嗪）；以及α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖）等。然而這些藥物都伴有如血糖降低、體重增加等副作用。因此，臨床上迫切需要開(kāi)發(fā)新型的降糖藥物。

????二肽激肽酶-IV（DPP-IV）的缺乏可維持高血糖素樣肽1（GLP-1）的活性和高胰島素水平，其結(jié)果是降低血糖水平，因此這就可能是糖尿病治療的新靶點(diǎn)。DPP-IV是一種廣泛分布于體內(nèi)的糖蛋白，其功能類(lèi)似于絲氨酸蛋白酶，通過(guò)對(duì)多肽的剪切使其失活，從而達(dá)到調(diào)節(jié)生理功能的作用。GLP-1在糖代謝中起著重要作用，例如，（1）GLP-1強(qiáng)化胰島素的分泌；（2）、表達(dá)胰島素分泌所必需的基因；（3）刺激誘導(dǎo)胰島β-細(xì)胞的分化；（4）抑制胰高血糖素的分泌；（5）抑制消化器官的分泌和蠕動(dòng)；（6）抑制食欲。因此，GLP-1制約了食物的攝入，延遲了食物的消化和吸收過(guò)程，提高了血糖利用。因此，基于GLP-1的治療方案可以有效地控制血糖，但是GLP-1作為DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2min內(nèi)就被DPP-IV迅速切斷失活。因此，使用DPP-IV抑制劑可以通過(guò)阻斷GLP-1的失活機(jī)制維持GLP-1的活性，從而可以治療和預(yù)防各種與糖代謝有關(guān)的疾病，特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病（II型糖尿病）（E.?Matteucci,O.?Giampietro,?Curr.?Med.?Chem.,?2009,?16,?2943）。

目前上市的治療II型糖尿病的DPP-IV抑制劑包括Sitagliptin,?Saxagliptin,?Linagliptin,?Alogliptin,Vildagliptin。這些化合物具有較好的安全性和耐受性，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用的病人有體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等癥狀（G.?R.?Lankas,?et?al.,?Diabetes,?2005,?54,?2988）。然而盡管高活性的DPP-IV抑制劑很多，對(duì)DPP-IV的選擇性、特異性等問(wèn)題依然難以解決。因此，急需開(kāi)發(fā)更多更好更新的DPP-IV抑制藥物來(lái)滿(mǎn)足臨床用藥的需要（S.?H.?Havale,?M.?Pal,?Bioorg.?Med.?Chem.,?2009,?17,?1783）。

發(fā)明內(nèi)容

????本發(fā)明的第一個(gè)目的提供一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下（V）：

其中：

X代表碳或氮原子；Y代表氧或氮原子

A代表氫原子，或被1-4個(gè)R取代或未被取代的苯環(huán)或芳雜環(huán)；

R代表氫原子，鹵原子，羧基，氨基，氰基，被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；

R₁代表無(wú)取代、單取代、二取代或三取代的芳環(huán)，環(huán)上的取代基可為氫原子、鹵原子、氨基、含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；

R₂代表4至7個(gè)碳的環(huán)烷烴、芳環(huán)、芳雜環(huán)或4-10個(gè)碳的稠環(huán)，其中芳環(huán)、芳雜環(huán)、稠環(huán)可為無(wú)取代、單取代、二取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)，環(huán)上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、羧基、氨基、含1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，通過(guò)以下具體步驟實(shí)現(xiàn)：

（1）式I的化合物和式II的化合物合成式III的化合物；