[發明專利]6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201210008715.2
• 申請日: 2012-01-12
• 公開（公告）號: CN103204862A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 蔣宇揚;丁懷偉;張存龍;譚春燕
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳研究生院
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/5377;A61K31/454;A61K31/496;A61P35/00;A61P39/06;A61P29/00;A61P31/12;A61P9/00;A61P37/02;A61P15/14;A61P1/16
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法與應用。?

背景技術

腫瘤是一種常見病、多發病，癌癥已經嚴重威脅人類的健康和生命，傳統的手術，化療和放療等結合，成功的提高了惡性腫瘤的治愈率，但是會帶來副作用以及產生耐藥性。現在隨著對細胞信號傳導途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越來越深入，使得對腫瘤的特異性分子靶點設計出新的、副作用小、耐藥性低的抗腫瘤藥物成為可能。?

蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinases，PTK)是細胞信號轉導過程中極為重要的物質，它的過度表達會激活其下游信號通路，從而導致細胞增殖、分化、遷移，最終導致腫瘤的形成。?

針對酪氨酸激酶VEGFR為靶點的FDA批準上市藥物已經出現，例如Sunitinib(2006)、Vandetanib(2011)等。臨床前研究發現將酪氨酸激酶VEGFR抑制劑和PI3K抑制劑聯合使用能克服副作用、耐藥性，起到較好的治療效果，因此針對酪氨酸激酶VEGFR和PI3K設計多靶點抑制劑有望得到療效更好的藥物。?

發明內容

本發明的目的是提供6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺類衍生物及其制備方法。?

本發明所提供的6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酰胺類衍生物，其結構通式如式I所示：?

(式I)?

式I中，R₁為H，或R₁為苯環上單取代或多取代的下述基團中的一種或多種：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R₂為氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基、巰基、氨基、甲氨基、乙氨基、嗎啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、芐基哌嗪、對甲氧基芐基哌嗪或對氯芐基哌嗪；n為0或1或2。?

所述R₁多取代是指2，4-雙取代、2，5-雙取代、2，6-雙取代、3，4-雙取代、3，5-雙取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代；?

優選的，R₁為氫、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2，5-二氟、3，5-二氟、2，6-二氯、2，4-二氯、3，4-二氯、3，5-二-三氟甲基、3，4，5-三氟、3，4，5-三氯、2-氯-6-氟、3，5-二甲氧基、2，4，6-三甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基、2，3，5，6-四甲基。?

上述式I所示化合物藥學上可接受的鹽、酯或其溶劑合物也屬于本發明的保護范圍。?

本發明提供的制備式I所述化合物的方法，包括如下步驟：?

1)使式III所示化合物與式IV所示化合物發生環合反應，得到式V所示化合物；然后在堿性條件下水解得到式VI化合物；?

(式III)????(式IV)????(式V)????(式VI)?

其中，式III、V、VI中R₁的定義同式I中R₁；n為0或1或2；?

2)使式VI所述化合物與式VII所示化合物在縮合劑存在下進行縮合反應，得到式I所示化合物；?

(式VII)?

其中，式VII中R₂的定義同式I中R₂。?

上述方法，步驟1)中式III所示化合物與式IV所示化合物進行環合反應的反應介質為丙酮或者四氫呋喃；所述環合反應的反應條件為加熱回流，反應時間為6-8小時，具體可為8小時；所述堿性條件由1-1.5M的氫氧化鈉的水-乙醇混合溶液提供，其中，水與乙醇的體積比為(2-4)∶(6-8)，優選體積比為3∶7。?

步驟2)中所述縮合劑由HOBt(1-羥基苯并三唑)、EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺)和DIPEA(N，N-二異丙基乙胺鹽酸鹽)組成，三者摩爾比依次為1∶(1～1.5)∶(3～4)，優選摩爾比為1∶1∶3；所述縮合反應的反應溫度為室溫，反應時間為12-24小時；所述縮合反應的反應介質為四氫呋喃。?

本發明的再一個目的是提供式I所示的化合物或藥學上可接受的鹽、酯及其溶劑?合物的應用。?