[發(fā)明專利]利用白蛋白-結合蛋白作為靶標的治療方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210008253.4
• 申請日: 2005-05-16
• 公開（公告）號: CN102614521A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設計）人: V·特利烏;N·P·德賽;P·蘇恩-施昂
• 申請（專利權）人: 阿布拉西斯生物科學公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00;G01N33/574
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本申請是申請?zhí)枮?00580020748.7(PCT/US2005/017174)、申請日為2005年5月16日、發(fā)明名稱為“利用白蛋白-結合蛋白作為靶標的治療方法”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及用于治療癌癥以及其他疾病(包括組織和器官異常增殖、增生、重塑、炎性活性)的方法。本發(fā)明進一步涉及利用識別白蛋白-結合蛋白的合適配體用于靶向、顯影和測定哺乳動物腫瘤對化療劑的應答的方法。

背景技術

已顯示白蛋白納米顆粒制劑減少不充分可溶的治療劑的毒性。例如，美國專利6,537,579公開了沒有毒性的乳化劑的白蛋白-納米顆粒紫杉醇制劑。

以商標由Bristol?Myers?Squibb銷售的抗癌劑紫杉醇目前批準用于數(shù)種癌癥，包括卵巢、肺和乳腺癌的治療。使用紫杉醇的主要局限性是其溶解度差。因此，制劑包含作為溶解賦形劑的EL，但該制劑中的存在與動物(Lorenz等，Agents?Actions?7，63-67，1987)和人中(Weiss等，J.Clin.Oncol.8，1263-1268，1990)嚴重的過敏反應有關。因此，接受的患者需要以皮質類固醇(地塞米松)和抗組胺藥預先給藥以降低由于的存在而發(fā)生的過敏和過敏反應。

相反，亦稱為ABI-007的為由Abraxis?Oncology銷售的，無的紫杉醇白蛋白-納米顆粒制劑。當用鹽水重制時白蛋白納米顆粒作為賦形劑的使用產(chǎn)生膠體形式。基于臨床研究，已表明的使用與相比以降低的過敏反應為特征。因此，接受的患者不需要預先給藥。

白蛋白-納米顆粒制劑的另一個優(yōu)點為通過排除有毒的乳化劑，可以比目前用可能的更頻繁的時間間隔給予更高劑量的紫杉醇。存在的潛力為可在實體瘤中看到的由于下列原因而產(chǎn)生的增強的效力：(i)更高的耐受劑量(300mg/m²)、(ii)更長的半衰期、(iii)延長的局部腫瘤有效性和/或(iv)體內(nèi)持續(xù)釋放。降低過敏反應而維持或改善藥物的化療作用。

已知＜200nm大小的膠體納米顆粒或顆粒由于滲漏性脈管系統(tǒng)而易于在腫瘤部位集中。已對一些脂質體制劑描述了該作用(Papahadjopoulos，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88，11460，1991)；(Gabizon，A.，Cancer?Res.，52，891，1992)；(Dvorak，等，Am.J.Pathol.133，95，1988)；(Dunn，等，Pharm，Res.，11，1016-1022，1994)；和(Gref，等，Science?263，1600-1603，1994)。可能的是當與該藥物以其溶解(含有)形式給藥相比時，在腫瘤部位集中的紫杉醇納米顆粒可引起藥物在該腫瘤部位的緩釋而產(chǎn)生更大的效力。

所述納米顆粒制劑包括至少約50％納米顆粒形式的活性劑。此外，所述納米顆粒制劑包含至少約60％、至少約70％、至少約80％或至少約90％納米顆粒形式的活性劑。另外，所述納米顆粒制劑包含至少約95％或至少約98％納米顆粒形式的活性劑。

酸性的、富含半胱氨酸的分泌蛋白(SPARC)，亦稱骨粘連蛋白(osteonectin)，為281個氨基酸的糖蛋白。SPARC對多種配體具有親和力，包括陽離子(例如，Ca²⁺、Cu²⁺、Fe²⁺)、生長因子(例如，血小板來源的生長因子(PDGF)和血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF))、細胞外基質(ECM)蛋白(例如，膠原I-V和膠原IX、玻連蛋白(vitronectin)和血小板反應蛋白-1)、內(nèi)皮細胞、血小板、白蛋白和羥基磷灰石。SPARC表達受發(fā)育調控，并且主要在正常發(fā)育或損傷應答期間在經(jīng)重塑的組織中表達(參見，例如，Lane等，F(xiàn)ASEB?J.，8，163-173(1994))。發(fā)育的骨和牙中表達高水平的SPARC蛋白。